DOSSIER TECHNIQUE POUR LES UTILISATIONS CONFINÉES D'ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS DANS LE CADRE DE RECHERCHES IMPLIQUANT LA PERSONNE HUMAINE DÉFINIES À L'ARTICLE L. 1121-1 DU CODE DE LA SANTÉ PUBLIQUE (RIPH), Y COMPRIS LES ESSAIS CLINIQUES DE MÉDICAMENTS MENTIONNÉS À L'ARTICLE L. 1124-1 DU MÊME CODE
Remplir la section pertinente en fonction du type d'organisme génétiquement modifié utilisé dans la recherche (section 1, 2 ou 3) ou de l'existence d'une autorisation de mise sur le marché pour le médicament (section 4). Les formulaires à utiliser sont disponibles sur le site internet de l'ANSM (http: //www.ansm.sante.fr/)
Les informations confidentielles doivent être fournies dans une annexe au dossier, avec les raisons pour lesquelles elles sont considérées comme confidentielles. La partie du dossier à laquelle ces informations se réfèrent doit être clairement identifiée. Lorsqu'une demande de confidentialité est faite, un résumé qui peut être rendu public doit être fourni dans la partie correspondante du dossier.
Section 1 : Dossier technique pour les médicaments expérimentaux à usage humain qui contiennent ou consistent en des vecteurs viraux
Il s'agit du dossier technique pour les médicaments à usage humain qui contiennent ou consistent en des vecteurs viraux, ci-après dénommés " vecteurs cliniques ". Les dossiers techniques figurant en sections 2 et 3 spécifiques pour certaines catégories de médicaments prévalent sur ce dossier.
I.-Renseignements administratifs :
1.1. Identification du promoteur : nom, adresse, numéro de téléphone, mail, personne à contacter
1.2. Identification du demandeur auquel le promoteur a confié la soumission du dossier le cas échéant : nom, adresse, numéro de téléphone, mail, personne à contacter
1.3. Identification du fabricant du vecteur clinique : nom, lieu de fabrication
II.-Informations concernant le médicament expérimental :
A.-Virus ou bactérie dont le vecteur clinique est dérivé (virus/ bactérie parental (e)).
A. 1. Caractérisation
2.1. Virus parental utilisé pour la construction du vecteur clinique : nom scientifique, souche et isolat, autres noms, niveau de sécurité biologique du virus parental.
Préciser s'il s'agit d'un virus parental atténué.
2.2. Marqueurs phénotypiques et génétiques
2.3. Tropisme/ spectre d'hôtes du virus parental
2.4. Potentiel zoonotique du virus parental
2.5. Propriétés de réplication du virus parental
A. 2. Pathogénicité
2.6. Propriétés pathogènes du virus parental et méthodes de traitement disponibles
2.7. Données pertinentes sur l'atténuation et les restrictions biologiques du virus parental
A. 3. Capacité de colonisation
2.8. Voies de transmission du virus parental
2.9. Survie du virus parental en dehors de l'hôte
B.-Modification génétique et fabrication du vecteur clinique
2.10. Brève description du procédé de fabrication du vecteur clinique
2.11. Caractéristiques des lignées cellulaires dans lesquelles le vecteur clinique est produit et composants génétiques de la cellule pouvant provoquer une complémentation autonome ou une recombinaison
2.12. Méthode et sensibilité de détection des virus contaminants compétents pour la réplication
C.-Vecteur clinique
2.13. Diagramme (" carte fonctionnelle ") du vecteur clinique
2.14. Caractérisation moléculaire du (des) vecteur (s) clinique (s)
2.15. Description des gènes codants et des séquences régulatrices présents dans le squelette du vecteur clinique et dans l'acide nucléique inséré
2.16. Différences entre le profil biologique du vecteur clinique et celui du virus parental
2.17. Potentiel de recombinaison avec le virus parental in vivo et description des recombinants potentiels
2.18. Biodistribution et excrétion
III.-Renseignements relatifs à la recherche
3.1. Informations générales sur la recherche
-numéro EUDRACT (si disponible) ;
-titre de la recherche ;
-nom de l'investigateur principal ;
-objectif de la recherche ;
-date de début et de fin prévue ;
-nombre prévu de participants à la recherche ;
-indiquer si une demande relative au même médicament expérimental a été soumise ou est prévue de l'être dans d'autres Etats membres de l'Espace économique européen (EEE). Dans l'affirmative, préciser les pays concernés.
3.2. Sites où la recherche va se dérouler : renseigner les éléments suivants pour chaque site impliqué, y compris le (s) emplacement (s) des laboratoires dans lesquels des activités avec l'OGM sont menés.
-nom du site ;
-adresse ;
-personne à contacter ;
-numéro de téléphone ;
-adresse mail ;
-activités prévues ;
-niveau de confinement ;
-nom et coordonnées de la personne responsable chargée de la surveillance et de la sécurité conformément à l'annexe V de la directive 2009/41/ CE susvisée.
3.3. Stockage du vecteur clinique sur le site clinique (le demandeur doit préciser si la dose est préparée dans la pharmacie à usage intérieur. Si la dose clinique est préparée dans un endroit autre que la pharmacie à usage intérieur cela doit être expliqué)
3.4. Logistique pour le transport sur site du vecteur clinique
3.5. Informations sur la reconstitution, le produit fini et l'administration aux patients
-reconstitution ou mise sous forme appropriée (le cas échéant, résumer les étapes de la reconstitution ou de la mise sous forme appropriée) ;
-forme pharmaceutique et concentration de la dose ;
-voie d'administration ;
-informations sur les posologies et les schémas d'administration (en cas de doses répétées) ;
-informations sur les médicaments concomitants qui peuvent affecter l'excrétion du vecteur clinique/ les risques environnementaux (par exemple, l'administration de laxatifs, l'administration d'un médicament qui pourrait augmenter l'activité de réplication du vecteur clinique, l'administration d'un médicament à base de plasmide).
3.6. Mesures visant à prévenir la dissémination dans l'environnement
a) Mesures de contrôle pendant la reconstitution ou la mise sous forme appropriée (le cas échéant), la manipulation et l'administration du vecteur
b) Equipement de protection individuelle.
c) Mesures de décontamination/ nettoyage après administration ou en cas de déversement accidentel (mesures de décontamination/ nettoyage des matières, surfaces et zones potentiellement contaminées). Les procédures de désinfection appliquées doivent être justifiées par la preuve que la méthode choisie est active sur le vecteur clinique.
d) Elimination ou inactivation des reliquats du produit fini à la fin de la recherche
e) Traitement des déchets, y compris, le cas échéant, la décontamination et l'élimination des déchets potentiellement contaminés qui s'accumulent à l'extérieur du site de la recherche. Le cas échéant, identifier également l'entreprise responsable de la gestion des déchets.
f) Le cas échéant, critères d'exclusion appliqués aux personnes participants à la recherche pour tenir compte des risques environnementaux et restrictions pour les personnes participant à la recherche après l'administration du produit
g) Recommandations données aux participants à la recherche pour prévenir la dissémination.
h) Recommandations sur le don de sang/ cellules/ tissus/ organes données aux participants à la recherche
i) Autres mesures
3.7. Plans d'intervention d'urgence : Les informations relatives aux plans d'intervention d'urgence ne sont requises que si le vecteur clinique a été classé au niveau de sécurité biologique 3 ou 4
-plans d'intervention d'urgence en cas d'auto-administration accidentelle pendant la manipulation ou l'administration du vecteur clinique ;
-plans d'intervention d'urgence en cas de dissémination accidentelle dans l'environnement du vecteur clinique
IV.-Autres exigence en matière de données
Plan du (des) site (s) concerné (s)
Le plan du site doit indiquer clairement l'emplacement d'un poste de sécurité microbiologique de classe II (PSMII) ou d'un appareil équivalent de protection des manipulateurs (isolateur).
V.-Evaluation des risques environnementaux
A. Analyse des risques
A. 1. Risques pour les professionnels de la santé et/ ou les personnes proches du participant à la recherche, y compris les groupes vulnérables.
5.1. Identification des dangers : fournir une liste des effets indésirables potentiels (par exemple : réaction immunitaire, intégration dans le génome des cellules exposées, effets indésirables liés à l'expression du gène thérapeutique, etc.) si la transmission du vecteur clinique ou des révertants potentiels à des tiers-y compris les groupes vulnérables-se produit par excrétion.
5.2. Caractérisation des dangers
5.3. Caractérisation de l'exposition
5.4. Caractérisation des risques
5.5. Stratégies de gestion du risque : expliquer les mesures mises en œuvre pour réduire les risques potentiels pour les tiers et l'environnement associés à l'utilisation clinique du vecteur clinique. Cela inclut mais ne se limite pas aux mesures mises en œuvre pour prévenir les risques de transfert accidentel lors de la reconstitution, de la manipulation, de l'administration du produit ou de la manipulation des échantillons des participants (après administration du vecteur clinique).
Expliquer les recommandations qui seront fournies au (x) participant (s) à la recherche et aux contacts proches pour prévenir la dissémination/ la contamination accidentelle.
Déterminer s'il faut empêcher les participants à une recherche de donner du sang/ des cellules/ des tissus/ des organes après avoir reçu le vecteur clinique.
A. 2. Risques pour l'environnement
5.6. Identification des dangers : fournir une liste de scénarios d'effets négatifs potentiels.
5.7. Caractérisation des dangers : fournir une estimation de l'ampleur de chacun des effets négatifs potentiels identifiés (il faut supposer que chacun des dangers se produira). Lorsqu'une estimation quantitative n'est pas possible, une catégorie (" élevée ", " modérée ", " faible " ou " négligeable ") doit être attribuée.
5.8. Caractérisation de l'exposition aux dangers identifiés
5.9. Caractérisation des risques
5.10. Stratégies de gestion du risque
A. 3. Évaluation globale des risques et conclusions
5.11. Évaluer le risque global du vecteur clinique pour l'homme (professionnels de la santé et proches du participant) et l'environnement en tenant compte, le cas échéant, des stratégies de gestion des risques
Section 2 : Dossier technique pour les médicaments expérimentaux à usage humain qui contiennent ou consistent en des vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAV)
I.-Renseignements administratifs :
1.1. Identification du promoteur : nom, adresse, numéro de téléphone, mail, personne à contacter
1.2. Identification du demandeur auquel le promoteur a confié la soumission du dossier, le cas échéant : Nom, adresse, numéro de téléphone, mail, personne à contacter
1.3. Identification du fabricant du vecteur clinique : nom, lieu de fabrication
II.-Informations concernant le médicament expérimental :
2.1. Description du système de production
2.2. Démonstration de l'absence de formation de virus compétents pour la réplication
2.3. Diagramme (" carte fonctionnelle ") du vecteur clinique
2.4. Caractérisation moléculaire du vecteur clinique
2.5. Description de l'insert
2.6. Biodistribution et excrétion
III.-Renseignements relatifs à la recherche :
3.1. Informations générales sur la recherche
-numéro EUDRACT (si disponible) ;
-titre de la recherche clinique ;
-nom de l'investigateur principal ;
-objectif de la recherche ;
-date de début et de fin prévue ;
-nombre prévu de participants à la recherche ;
-indiquer si une demande relative au même médicament expérimental a été soumise-ou est prévue de l'être-dans d'autres Etats membres de l'EEE. Dans l'affirmative, préciser les pays concernés.
3.2. Sites où la recherche va se dérouler : renseigner les éléments suivants pour chaque site impliqué dans la recherche, y compris le (s) emplacement (s) des laboratoires dans lesquels des activités avec l'OGM sont menées
-nom du site ;
-adresse ;
-personne à contacter ;
-numéro de téléphone ;
-adresse mail ;
-activités prévues ;
-niveau de confinement ;
-nom et coordonnées de la personne responsable chargée de la surveillance et de la sécurité conformément à l'annexe V de la directive 2009/41/ CE susvisée.
3.3. Stockage du vecteur clinique sur le site clinique (le demandeur doit préciser si la dose est préparée dans la pharmacie à usage intérieur. Si la dose clinique est préparée dans un endroit autre que la pharmacie à usage intérieur de l'hôpital, cela doit être expliqué)
3.4. Logistique pour le transport sur site du vecteur clinique
3.5. Informations sur la reconstitution, le produit fini et l'administration aux patients
-reconstitution ou mise sous forme appropriée (le cas échéant, résumer les étapes de la reconstitution ou de la mise sous forme appropriée) ;
-forme pharmaceutique et concentration de la dose ;
-voie d'administration ;
-informations sur la posologie et le schéma d'administration (en cas de doses répétées) ;
-informations sur les médicaments concomitants qui peuvent affecter l'excrétion du vecteur clinique/ les risques environnementaux (par exemple, l'administration de laxatifs, l'administration d'un médicament qui pourrait augmenter l'activité de réplication du vecteur clinique, l'administration d'un médicament à base de plasmide).
3.6. Mesures visant à prévenir la dissémination dans l'environnement.
-mesures de contrôle pendant la reconstitution (le cas échéant), la manipulation et l'administration du vecteur ;
-équipement de protection individuelle ;
-mesures de décontamination/ nettoyage après administration ou en cas de déversement accidentel (mesures de décontamination/ nettoyage des matières, surfaces et zones potentiellement contaminées). Les procédures de désinfection appliquées doivent être justifiées par la preuve que la méthode choisie est active sur le vecteur clinique ;
-élimination ou inactivation des reliquats du produit fini à la fin de la recherche ;
-traitement des déchets, y compris, le cas échéant, la décontamination et l'élimination des déchets potentiellement contaminés qui s'accumulent à l'extérieur du site de la recherche. Le cas échéant, identifier également l'entreprise responsable de la gestion des déchets ;
-le cas échéant, recommandations données aux participants à la recherche pour prévenir la dissémination ;
-recommandations sur le don de sang/ cellules/ tissus/ organes données aux participants à la recherche ;
-autres mesures, le cas échéant.
IV.-Autres exigences en matière de données :
a) Plan du (des) site (s) concerné (s) où se déroule la recherche
b) Autres informations
Le plan du site doit indiquer clairement l'emplacement d'un poste de sécurité microbiologique de classe II (PSMII) ou d'un dispositif équivalent (isolateur).
V.-Evaluation des risques environnementaux :
Le demandeur estime qu'il a démontré l'absence de formation de virus compétent pour la réplication et l'absence de nocivité du transgène utilisé pour l'environnement et qu'il considère par conséquent que l'utilisation de ce dossier spécifique d'évaluation des risques environnementaux appliquée aux vecteurs cliniques AAV est adapté.
Si ce n'est pas le cas, ce dossier spécifique ne peut pas être utilisé et le demandeur doit utiliser le " Dossier technique pour les médicaments expérimentaux à usage humain qui contiennent ou consistent en des vecteurs viraux " prévu par la section 1 à la présente annexe.
Section 3 : Dossier technique pour une recherche utilisant des cellules humaines génétiquement modifiées
Ce dossier ne peut être utilisé que pour :
-les cellules humaines génétiquement modifiées au moyen de vecteurs rétro/ lentiviraux, y compris les cellules modifiées par édition du génome, dans les cas où le demandeur démontre que (1) il n'y a pas de risque de formation d'un virus compétent pour la réplication et (2) les particules rétro/ lentivirales infectieuses résiduelles ont été réduites à des concentrations négligeables dans le produit fini, ou il existe un risque négligeable associé à la présence de particules virales infectieuses résiduelles dans le produit fini ;
-les cellules humaines génétiquement modifiées au moyen de vecteurs viraux adéno-associés, y compris les cellules par édition du génome, dans les cas où le demandeur démontre qu'il n'y a pas de risque de formation de virus compétents pour la réplication ;
-les cellules humaines génétiquement modifiées sans vecteurs viraux, y compris les cellules modifiées par édition du génome.
I.-Renseignements administratifs :
1.1. Identification du promoteur : nom, adresse, numéro de téléphone, mail, personne à contacter
1.2. Identification du demandeur auquel le promoteur a confié la soumission du dossier, le cas échéant : nom, adresse, numéro de téléphone, mail, personne à contacter
1.3 Informations sur la recherche :
a) Informations générales sur la recherche :
-numéro EUDRACT (si disponible) ;
-titre de la recherche ;
-nom de l'investigateur principal ;
-objectif de la recherche ;
-date de début et de fin prévue ;
-nombre prévu de participants à la recherche ;
-indiquer si une demande relative au même médicament expérimental a été soumise ou est prévue de l'être dans d'autres Etats membres de l'EEE. Dans l'affirmative, préciser les pays concernés.
b) Sites où la recherche va se dérouler : renseigner les éléments suivants pour chaque site impliqué dans la recherche :
-nom du site ;
-adresse ;
-personne à contacter ;
-numéro de téléphone ;
-adresse mail ;
-activités prévues ;
-niveau de confinement ;
-nom et coordonnées de la personne responsable chargée de la surveillance et de la sécurité conformément à l'annexe V de la directive 2009/41/ CE susvisée.
c) Logistique pour le transport
II.-Informations sur le médicament expérimental :
2.1. Caractérisation du médicament expérimental fini.
a) Informations générales :
Description du médicament fini : autologue ou allogénique, type de cellules, vecteur viral utilisé (rétrovirus, lentivirus, virus adéno-associées, édition du génome), forme pharmaceutique, voie d'administration
b) Absence de virus compétents pour la réplication dans le produit fini
c) Présence de particules virales infectieuses résiduelles dans le produit
(i) Quantités négligeables de particules virales infectieuses résiduelles dans le produit fini
(ii) Présence de particules virales infectieuses résiduelles dans le produit fini
2.2. Caractérisation moléculaire des vecteurs utilisés
a) Carte de la construction du vecteur
b) Description de chacune des composantes du vecteur
III.-Mesures de contrôle :
3.1. Mesures visant à prévenir les risques de transfert accidentel aux professionnels de la santé pendant l'administration et aux autres membres du personnel participant au transport/ à la manipulation/ à l'administration du produit
3.2. Stratégies de minimisation des risques concernant les participants
3.3. Mesures visant à prévenir la dissémination dans l'environnement : mesures de décontamination/ nettoyage après l'administration, élimination ou inactivation des reliquats du produit fini à la fin de la recherche, traitement des déchets
3.4. Autres mesures de minimisation des risques :
-risques identifiés ;
-mesures de minimisation des risques.
IV.-Evaluation des risques environnementaux
Le demandeur considère
1) que l'utilisation de ce dossier spécifique d'évaluation des risques environnementaux appliquée aux cellules génétiquement modifiées est adapté, compte tenu des caractéristiques spécifiques du médicament expérimental (telles que décrites dans le II) et, le cas échéant, des mesures de contrôle mises en œuvre (telles que décrites dans le III)
2) et, dans le cas où les particules rétro/ lentivirales infectieuses résiduelles n'ont pas été réduites à des concentrations négligeables dans le produit fini, et en tenant compte des informations fournies dans le II 2.1 (c) (ii) et, le cas échéant, de toute mesure spécifique de minimisation des risques prévue au III, que la présence de particules virales résiduelles dans le produit fini ne présente que des risques négligeables pour l'environnement.
Si ce n'est pas le cas, ce dossier spécifique ne peut pas être utilisé et le demandeur doit utiliser le " Dossier technique pour les médicaments expérimentaux à usage humain qui contiennent ou consistent en des vecteurs viraux " prévu en section 1 à la présente annexe.
V.-Production du médicament expérimental :
5.1. Site de fabrication
-nom de la société ;
-coordonnées ;
-personne à contacter ;
-numéro de téléphone ;
-adresse courriel ;
-numéro d'autorisation, le cas échéant ;
-niveau de confinement.
VI.-Autres exigences en matière de données :
6.1. Plan du ou des sites impliqués
Plan du (des) site (s) concerné (s) où se déroule la recherche
Section 4 : Dossier technique pour une recherche portant sur un médicament expérimental disposant d'une autorisation de mise sur le marché
I. - Renseignements administratifs
1.1. Identification du promoteur : nom, adresse, numéro de téléphone, mail, personne à contacter
1.2. Identification du demandeur auquel le promoteur a confié la soumission du dossier, le cas échéant : nom, adresse, numéro de téléphone, mail, personne à contacter
1.3. Informations sur la recherche
1.3.1 Informations générales sur la recherche :
- numéro EUDRACT (si disponible) ;
- objectif de la recherche ;
- date de début et de fin prévue ;
- nombre prévu de participants à la recherche ;
- indiquer si une demande relative au même médicament expérimental a été soumise ou est prévue de l'être dans d'autres Etats membres de l'EEE. Dans l'affirmative, préciser les pays concernés.
1.3.2. Sites où la recherche va se dérouler : renseigner les éléments suivants pour chaque site impliqué dans la recherche :
- nom du site ;
- adresse ;
- personne à contacter ;
- numéro de téléphone ;
- adresse mail ;
- activités prévues ;
- niveau de confinement ;
- nom et coordonnées de la personne responsable chargée de la surveillance et de la sécurité conformément à l'annexe V de la directive 2009/41/CE susvisée.
II. - Informations sur le médicament expérimental :
2.1. Caractérisation du médicament expérimental fini
Informations générales :
Description du médicament fini : produit à base de cellules (autologue, allogénique, xénogénique, type de cellules), thérapie génique (in vivo, ex vivo), vecteur viral utilisé (rétrovirus, lentivirus, AAV, édition du génome, compétent pour la réplication), produits à base de bactérie, forme pharmaceutique, voie d'administration
Informations sur l'autorisation de mise sur le marché : date d'autorisation par la Commission européenne, numéro d'autorisation de mise sur le marché, résumé des caractéristiques du produit (RCP)
III. - Information sur le risque :
Le demandeur considère que la conduite de la recherche objet de la présente soumission ne comporte pas des risques non couverts par l'évaluation des risques environnementaux de l'autorisation de mise sur le marché.
Si cela est le cas, le demandeur doit justifier les raisons pour lesquelles il considère que la conduite de la recherche n'entraîne pas de risques autres que ceux déjà évalués dans le cadre de la procédure d'autorisation de mise sur le marché.
Si ce n'est pas le cas, le demandeur doit fournir une description des nouveaux risques identifiés et, en cas de nouveaux risques, fournir les mesures de minimisation des risques.