Le directeur est nommé par décret pour un mandat d'une durée de quatre ans renouvelable une fois, pris sur le rapport du ministre chargé de l'enseignement supérieur, après appel à candidatures publié au Journal officiel de la République française.
Le directeur est choisi parmi les professeurs des universités, ou personnels assimilés en application de l'article 6 du décret du 16 janvier 1992 susvisé, ou des personnalités scientifiques étrangères dont la qualification est reconnue équivalente par la commission prévue ci-dessous. Il doit, en outre, être compétent dans les disciplines correspondant aux missions de l'école.
Chaque candidat à la fonction de directeur présente à l'appui de sa candidature un projet pour l'établissement.
Une commission, composée du président du conseil d'administration, du président du conseil scientifique, du président du conseil artistique pour la Casa de Velázquez, de deux membres désignés par l'Institut de France, d'un membre désigné par le Conseil national des universités, d'un membre désigné par le Comité national de la recherche scientifique du Centre national de la recherche scientifique et de deux personnalités scientifiques françaises et étrangères choisies en raison de leur compétence dans les disciplines correspondant aux missions de l'école, émet, à la demande du ministre chargé de l'enseignement supérieur, un avis motivé sur les candidatures recevables. Les membres de la commission sont nommés par arrêté du ministre chargé de l'enseignement supérieur. Hormis les présidents des conseils, les membres de la commission ne peuvent pas être choisis parmi les membres de l'un des conseils de l'école. Les membres de la commission peuvent participer par des moyens de visioconférence ou de communication électronique permettant leur identification et leur participation effective à une délibération collégiale et satisfaisant à des caractéristiques techniques garantissant la transmission continue et simultanée des débats et la confidentialité des votes lorsque le scrutin est secret. Les membres qui y participent par ces moyens sont réputés présents dans le calcul du quorum et de la majorité requise.
Les fonctions de directeur sont incompatibles avec l'exercice, au sein de l'école, de fonctions électives et de responsable d'un service ou d'une antenne.