I.-Toute modification substantielle nécessite la délivrance d'une nouvelle autorisation dans les conditions prévues aux articles R. 1125-1 à R. 1125-3 sous réserve des dispositions particulières mentionnées aux II, III et IV du présent article.
II.-Le silence gardé par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé sur une demande de modification substantielle du promoteur vaut refus de la demande à l'expiration d'un délai de trente-cinq jours à compter de la réception de l'ensemble des informations requises concernant la demande de modification.
III.-Si le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé estime que des informations complémentaires, des consultations ou des études particulières sont nécessaires pour lui permettre de se prononcer sur la demande, le délai prévu au II peut être prolongé. Dans ce cas, il informe le promoteur de la prolongation du délai et, dans les cas où il lui demande des informations complémentaires, il lui fixe un délai pour les fournir. Sans réponse dans le délai imparti, le promoteur est réputé avoir renoncé à sa demande.
IV.-Si le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé estime que la demande de modification ne peut être acceptée, il informe de son intention le promoteur et lui fixe un délai pour présenter ses observations. Sans réponse dans le délai imparti, le promoteur est réputé avoir renoncé à sa demande.