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Article ANNEXE AUTONOME VIGUEUR, en vigueur depuis le 29/12/1996 (Arrêté du 9 décembre 1996 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, aux essais toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 601 du code de la santé publique)

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 601 du code de la santé publique sont donnés conformément aux prescriptions suivantes.

On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains, afin d'en mettre en évidence ou d'en vérifier les effets, d'identifier tout effet indésirable et d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité d'emploi.

La demande d'autorisation de mise sur le marché est appréciée sur la base des essais cliniques, y compris des essais de pharmacologie clinique, portant sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi du produit en question, compte tenu de ses indications thérapeutiques chez l'homme. Les bénéfices thérapeutiques doivent prévaloir sur les risques potentiels.

A. - Exigences générales

Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article R. 5132 du code de la santé publique doivent permettre de déterminer si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi les résultats de tous les essais effectués, aussi bien favorables que défavorables, doivent être communiqués.

Les essais cliniques doivent toujours se fonder sur le dernier état des connaissances scientifiques et être précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal conformément aux dispositions de la troisième partie de la présente annexe.

L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacologiques et toxicologiques. Par conséquent, le promoteur doit lui fournir au minimum la brochure pour l'investigateur comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique : les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais menés chez l'homme antérieurement, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé ; sur demande, les rapports pharmacologique et toxicologique complets doivent être fournis. Pour les essais conduits en France, les dispositions conjuguées des articles R. 2029 et R. 5122 du code de la santé publique définissent les informations communiquées à l'investigateur préalablement à l'essai clinique.

Pour les médicaments contenant des produits biologiques ou dont la fabrication fait appel à de tels produits, tous les moyens disponibles doivent être mis en oeuvre afin d'assurer l'absence de transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai. Pour les essais conduits en France, il est indispensable de disposer de données concernant la garantie des sources de tissus et de liquides corporels d'origine humaine ou animale, l'identification des étapes du procédé de fabrication-extraction-purification de nature à éliminer-inactiver les virus et les agents de contamination non conventionnels et la mise en oeuvre d'études de validation prouvant l'efficacité desdites étapes (avis concernant les médicaments contenant des produits d'origine biologique ou dont la fabrication fait appel à de tels produits, J.O. du 23 février 1993). Ces données sont à considérer au regard des connaissances scientifiques du moment et sont obligatoirement à actualiser en fonction de l'évolution des connaissances scientifiques.

B. - Conduite des essais

1. Bonnes pratiques cliniques.
1.1. Toutes les phases des essais cliniques, y compris les essais de biodisponibilité et de bioéquivalence, doivent être planifiées, mises en oeuvre et faire l'objet de rapports conformément aux bonnes pratiques cliniques mentionnées à l'article R. 5118 du code de la santé publique.
1.2. Tous les essais cliniques doivent être réalisés conformément aux principes éthiques prévus par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki. En principe, le consentement éclairé doit être donné librement par chaque sujet participant à un essai clinique et consigné.

Le protocole de l'essai clinique (y compris sa conception du point de vue statistique), les techniques mises en oeuvre et la documentation sont soumis pour avis au comité d'éthique approprié. Les essais ne peuvent commencer avant que ce comité n'ait émis son avis par écrit.

Pour les essais ou la partie des essais réalisés en France, la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée et les textes réglementaires pris pour son application définissent les conditions de protection des personnes qui se prêtent à ces essais cliniques.
1.3. Dans le cadre d'un essai clinique, il est nécessaire de formaliser a priori et par écrit l'organisation, la conduite, le recueil des données, les documents, les procédures de vérification et l'exploitation des résultats.
1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques sont placés sous la responsabilité d'un médecin autorisé à utiliser des radionucléides à des fins médicales.

2. Archivage.

Le demandeur prend les mesures nécessaires à l'archivage de la documentation de l'ensemble des essais conduits sur le médicament. La conservation des documents pour chaque essai chez l'investigateur, le promoteur et toutes les parties intervenant dans l'essai doit être conforme aux bonnes pratiques cliniques mentionnées à l'article R. 5118 du code de la santé publique.

Tout changement de propriété des données doit être documenté.

Conformément aux dispositions des textes législatifs et réglementaires en vigueur, le promoteur, l'investigateur et tout autre intervenant de l'essai doivent mettre à disposition des autorités compétentes, dans les conditions prévues par ces textes, si requis, toutes les données concernant l'essai clinique et les médicaments destinés à cet essai.

C. - Présentation des résultats

1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif et comprendre :

- le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré ainsi que les renseignements relatifs au médicament étudié. Pour les essais ou les parties des essais réalisés en France, sera indiquée dans le rapport la date d'enregistrement de l'essai par l'Agence du médicament et sera joint l'avis du comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale prévu à l'article L. 209-12 du code de la santé publique ;

- le(s) certificat(s) d'audit s'il(s) est (sont) disponible(s) ;

- la liste des investigateurs mentionnant les nom, adresse, fonctions, titres, activités hospitalières de chacun d'eux et le lieu où l'essai a été réalisé ;

- le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicentrique, par tous les investigateurs, ou à défaut, par l'investigateur coordonnateur. Ce rapport comprend les tableaux de données individuelles des personnes se prêtant à l'essai, dans le respect des règles de confidentialité prévues à l'article R. 5120 du code de la santé publique.

2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Cependant, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.

3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en indiquant :

a) Le nombre des personnes traitées, avec répartition par sexe ;

b) La sélection et la composition par âge des groupes de traitement ;

c) Le nombre de personnes traitées ayant interrompu prématurément les essais ainsi que les motifs de cette interruption ;

d) Lorsque des essais comparatifs ont été effectués dans les conditions mentionnées ci-dessus, si le groupe témoin :

- n'a été soumis à aucune thérapeutique ;

- a reçu un placebo ;

- a reçu un médicament de référence ;

- a reçu un traitement autre que médicamenteux ;

e) La fréquence des effets indésirables constatés :

f) Des précisions sur les personnes présentant des susceptibilités particulières (personnes âgées, enfants, femmes enceintes ou en période d'activité génitale) ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération ;

g) Des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats exprimés en fonction de ces paramètres ;

h) Une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la méthodologie des essais et la variabilité.

4. L'investigateur doit, dans ses conclusions de l'essai, se prononcer sur l'innocuité dans les conditions normales d'emploi et de la tolérance, l'efficacité du produit avec toutes précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur un essai multicentrique, l'investigateur coordonnateur doit, dans ses conclusions, se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.

5. En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur :

a) Les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage ;

b) Les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés simultanément ;

c) Les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais ;

d) Les décès qui ont lieu pendant l'essai ou la période de suivi.

6. Les renseignements concernant une nouvelle association médicamenteuse doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier l'association par rapport à l'innocuité et à l'efficacité.

7. L'absence totale ou partielle de données doit être justifiée. Dans le cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouveaux essais non cliniques, toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisés et analysés en conséquence.

Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications de la pharmacologie après des administrations répétées et sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.

D. - Pharmacologie clinique

1. Pharmacodynamie.

L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, et comprend notamment :

- la relation dose-effet et son évolution avec le temps ;

- la justification de la posologie et des conditions d'administration ;

- le mode d'action, si possible.

Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être décrites.

La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.

2. Pharmacocinétique.

Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites :

- absorption (vitesse et intensité) ;

- distribution ;

- métabolisme ;

- excrétion.

Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, notamment pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études précliniques.

3. Interactions.

Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe effectués pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.

S'il existe des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques entre la substance et d'autres médicaments ou des substances comme l'alcool, la caféine, le tabac ou la nicotine, susceptibles d'être pris simultanément, ou si de telles interactions sont vraisemblables, elles doivent être décrites et discutées, en particulier sous l'angle de la pertinence clinique et des interactions médicamenteuses figurant dans le résumé des caractéristiques du produit, établi conformément à l'article R. 5128-2 du code de la santé publique.

E. - Biodisponibilité-bioéquivalence

L'évaluation de la biodisponibilité doit être entreprise dans tous les cas où elle s'impose, par exemple lorsque la dose thérapeutique est proche de la dose toxique ou que les essais précédents ont fait apparaître des anomalies pouvant être en relation avec des propriétés pharmacocinétiques, par exemple une absorption variable.

En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise :

- si cela s'avère nécessaire pour démontrer la bioéquivalence pour les spécialités mentionnées au c de l'article R. 5133 du code de la santé publique ;

- pour démontrer la bioéquivalence pour les spécialités génériques définies à l'article L. 601-6 du code de la santé publique, sauf exonération dans les cas prévus par le décret mentionné au dernier alinéa du même article.

F. - Efficacité et sécurité

1. D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais comparatifs et, si possible, randomisés ; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe témoin peut varier selon les cas : ce choix peut être influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un placebo.

Dans la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, il faut prendre des mesures pour éviter les biais, notamment des méthodes de randomisation et de double insu.

2. Le protocole de l'essai doit comporter la description détaillée des méthodes statistiques mises en oeuvre, le nombre de personnes qui se prêtent à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour éviter les biais, notamment les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.

3. Des déclarations cliniques sur l'efficacité et sur l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi, qui ne sont pas étayées scientifiquement, ne peuvent être acceptées comme preuves valables.

4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi est fortement rehaussée si ces renseignements émanent de plusieurs investigateurs compétents et indépendants.

5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'âge de la population participant à l'essai et l'épidémiologie locale sont d'une importance capitale ; ils doivent être suivis durant l'essai et décrits en détail.

Pour les vaccins vivants atténués, les essais cliniques doivent être conçus de manière à mettre en évidence une transmission potentielle de l'agent immunisant de personnes vaccinées à des personnes non vaccinées. Si la transmission est possible, la stabilité génotypique et phénotypique de l'agent immunisant doit être étudiée.

Pour les vaccins et les produits allergènes, le suivi comprend des tests immunologiques appropriés, le cas échéant des titrages d'anticorps.

6. La pertinence des différents essais pour évaluer la sécurité et la validité des méthodes d'évaluation doit être discutée dans le rapport d'expert.

7. Les événements indésirables, y compris les résultats anormaux d'analyse de biologie médicale, doivent être présentés séparément pour chaque sujet et seront discutés, notamment :

- de manière globale et

- en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets.

8. Une évaluation critique de la sécurité relative tenant compte des effets indésirables doit être effectuée à propos :

- de l'affection traitée ;

- des autres approches thérapeutiques ;

- des caractéristiques particulières des sous-groupe de patients ;

- des données précliniques de toxicologie et de pharmacologie.

9. Des recommandations doivent être faites quant aux conditions d'utilisation dans le but de diminuer l'incidence des effets indésirables.

G. - Expérience après mise sur le marché

1. Si le médicament est déjà autorisé dans d'autres pays, les informations sur les effets indésirables du médicament en question et de médicaments contenant le ou les mêmes principes actifs doivent être fournies, si possible avec les chiffres de vente dans ces pays. Des informations provenant d'études à l'échelle mondiale relatives à l'innocuité du médicament sont également fournies.

Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique, ou résultant d'un mésusage du médicament.

2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, des informations sur le suivi de sujets vaccinés sont fournies lorsque celles-ci sont disponibles afin que soit évaluée la prévalence de l'affection en question, en comparaison avec un groupe de personnes non vaccinées.

3. Pour les produits allergènes, la réaction en période d'exposition accrue à l'antigène doit être décrite.