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Article ANNEXE AUTONOME VIGUEUR, en vigueur depuis le 29/12/1996 (Arrêté du 9 décembre 1996 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, aux essais toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 601 du code de la santé publique)

Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées : les résultats des études de validation sont fournis.

La ou les procédures d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes : le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'analyse figurant dans la pharmacopée européenne ou la pharmacopée d'un Etat membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

A. - Composition qualitative et quantitative des composants

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

1. Composition qualitative.
1.1. Par composition qualitative de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description :

- du ou des principes actifs ;

- du ou des constituants de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goûts, aromatisants, etc. ;

- des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, en général, administrés au malade tels que capsules ou gélules, enveloppes de capsules rectales, etc.

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement primaire et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.
1.2. Dans une trousse radiopharmaceutique, dont le marquage radioactif se fait après livraison par le fabricant, le principe actif s'entend comme la partie de la formulation qui est destinée à porter ou à être liée avec le radionucléide. Des renseignements relatifs à l'origine du radionucléide sont donnés. De plus, tout composant indispensable au marquage est décrit.

Pour un générateur, les radionucléides père et fils sont à considérer comme des principes actifs.

2. Par termes usuels destinés à désigner les composants des médicaments, il faut entendre, sans préjudice des dispositions fixées à l'article R. 5128-2 (c) du code de la santé publique :

- pour les produits figurant à la pharmacopée européenne ou, à la pharmacopée française ou, à défaut, à l'une des pharmacopées d'un Etat membre, la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée ;

- pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (O.M.S.) qui peut être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte : les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles ;

- pour les matières colorantes, la désignation par le numéro "E" qui leur est affecté dans la directive 78/25/CEE du Conseil du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration.

3. Composition quantitative.
3.1. Pour donner la composition quantitative de tous les principes actifs du médicament, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour chaque principe actif, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.

Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'a pas été défini d'unité internationale, les unités d'activité biologique doivent être exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance.

Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée.

Ces indications sont complétées :

- pour les préparations injectables, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le conditionnement primaire compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution ;

- pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes correspondant à un millilitre ou un gramme de préparation.

- pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif par mesure.
3.2. Les principes actifs à l'état de composés ou de dérivés sont désignés quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.
3.3. Pour les médicaments contenant un principe actif qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans l'un des Etats membres de la Communauté européenne, la composition quantitative d'un principe actif qui est un sel ou un hydrate doit être systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière pour ce même principe actif.
3.4. Pour les produits allergènes, la composition quantitative est exprimée en unités d'activité biologique, sauf pour les produits allergènes bien définis dont la concentration peut être exprimée en masse par unité de volume.
3.5. L'obligation d'exprimer le contenu en principe(s) actif(s) en fonction de la masse des fractions actives, selon le point 3.3 ci-dessus, peut ne pas être applicable aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléaires, la radioactivité est exprimée en becquerels à une date donnée si nécessaire à une heure donnée, avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.

4. Développement galénique.
4.1. Le choix de la composition, des constituants et du conditionnement primaire, de même que la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.
4.2. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les puretés chimiques et radiochimiques ainsi que leur relation avec la biodistribution doivent être fournies.

B. - Description du mode de préparation

1. La description du mode de préparation est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.

A cet effet, elle comporte au minimum :

- l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants ;

- en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini ;

- la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite ; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication. Tout surdosage doit être indiqué et justifié ;

- la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication, lorsque ces essais apparaissent nécessaires au contrôle de la qualité du produit fini compte tenu des autres éléments du dossier ;

- des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit ;

- pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures d'asepsie ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre.

2. Pour les trousses radiopharmaceutiques, la description du mode de préparation comprendra à la fois les renseignements complets de la fabrication de la trousse et l'indication des opérations à effectuer pour préparer extemporanément le médicament radioactif.

Pour les radionucléides, les réactions nucléaires impliquées seront explicitées.

C. - Contrôle des matières premières

1. Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par "matières premières" tous les composants du médicament et, si besoin est, le conditionnement primaire tels qu'ils sont visés au paragraphe A, point 1.

Dans le cas d'un principe actif fabriqué par une personne autre que le demandeur :

- lorsque ce principe actif n'est décrit ni dans la pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée française, ni dans celle d'un autre Etat membre ;

- ou lorsque ce principe actif est décrit dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre et qu'il est produit selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une des pharmacopées visées et pour lesquelles les monographies ne permettent donc pas un contrôle adéquat de la qualité,

le demandeur peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de la qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant du principe actif, avec la mention "Documentation confidentielle". Dans ce cas, le fabricant de matières premières doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le fabricant de matières premières doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation comprennent les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en oeuvre, y compris les analyses des lots, notamment pour les principes actifs. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.
1.1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées.

Les monographies de la pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant.

Pour les autres produits, les monographies de la pharmacopée française s'imposent lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national. A défaut de monographie dans la pharmacopée européenne ou française, il peut être fait référence à la pharmacopée d'un autre Etat membre. Dans ce cas, une copie de la monographie est jointe, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.

La conformité des composants aux prescriptions de la pharmacopée européenne ou, à défaut, à celles de la pharmacopée française ou d'un autre Etat membre est suffisante pour la description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant. Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée concernée.

Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée de l'un des Etats membres a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE précitée.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Au cas où une spécification d'une monographie de la pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une monographie de la pharmacopée française ou de celle d'un autre Etat membre ne suffit pas pour garantir la qualité du produit, l'Agence du médicament peut exiger du demandeur des spécifications plus appropriées.

L'Agence du médicament informe les autorités responsables de la pharmacopée concernée. Le demandeur fournit aux autorités de cette pharmacopée les renseignements relatifs à l'insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée française, ni dans celles d'un autre Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée : dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie, accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyses contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.
1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée.

Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :

a) La dénomination de la substance, répondant aux exigences du paragraphe A, point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques ;

b) La définition de la substance libellée sous une forme similaire à celle utilisée par la pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu ; celle-ci doit être alors accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets ;

c) Les méthodes d'identification peuvent être décrites sous forme de l'ensemble des techniques mises en oeuvre lors de la production de la substance et sous forme de contrôles devant être pratiqués en routine ;

d) Les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de la composition du médicament faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques ;

e) En ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale, animale ou humaine, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de constituants d'activité analogue pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage ;

f) Lorsque des matériaux d'origine animale ou humaine sont utilisés, les mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites ;

g) Pour les radionucléides, la nature du radionucléide, l'identité de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'usage et l'activité spécifique doivent être indiqués ;

h) Les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être recontrôlée.
1.3. Caractères physico-chimiques susceptibles de modifier la biodisponibilité.

Les informations ci-après concernant les principes actifs inscrits ou non dans les pharmacopées sont fournies en tant qu'éléments de la description générale des principes actifs lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament :

- forme cristalline et coefficients de solubilité ;

- taille des particules, le cas échéant après pulvérisation ;

- état d'hydratation ;

- coefficient de partage huile/eau ;

- les valeurs pK/pH.

Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.

2. Les dispositions du présent point s'appliquent aux médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.

Pour l'application du présent point, il faut entendre par "matières premières" outre les composants du médicament et, si besoin est, le conditionnement primaire tels qu'ils sont visés au paragraphe A, point 1, les matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'origine animale ou végétale, des cellules ou des liquides biologiques d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires issues de la biotechnologie. L'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés.

La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini.
2.1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.
2.2. Les systèmes cellulaires d'origine, les banques cellulaires, les mélanges de sérum ou de plasma et, chaque fois que justifié, toute autre matière de départ dont ils sont dérivés sont testés vis-à-vis d'agents étrangers adventices.

Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du procédé de production assure leur élimination et/ou leur inactivation. Les résultats des études de validation doivent être fournis.
2.3. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banque de cellules établies : pour les sérums, des mélanges définis de matière première sont utilisés.

Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être mises en évidence sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée : si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation doivent également être démontrées au niveau de la production.
2.4. Pour les produits allergènes, les spécifications et les méthodes de contrôle des matières de départ sont décrites de la façon la plus détaillée possible. La description comprend les renseignements sur la collecte, le prétraitement et la conservation.
2.5. Pour les médicaments dérivés du sang et du plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et la conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés.

Des mélanges définis de matières de départ doivent être utilisés.

3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les matières premières comprennent le matériel cible de l'irradiation.

D. - Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication

1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.

Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une méthode analytique de contrôle du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des principes actifs (ou des constituants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les principes actifs).

Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le produit est essentiellement défini par son procédé de préparation.

2. Pour les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices pour tous les contrôles en cours de fabrication qui ne sont pas spécifiés dans la pharmacopée européenne, ou à défaut dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre.

Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'efficacité du procédé d'inactivation ou de détoxification est vérifiée au cours de chaque cycle de production, à moins que cette vérification implique un essai pour lequel la disponibilité d'animaux sensibles est restreinte. Dans ce cas, l'essai est réalisé jusqu'à ce que la constance de la production et la corrélation avec des procédés appropriés de contrôle en cours de fabrication aient été établies ; cet essai peut être ensuite compensé par des procédés de contrôle appropriés en cours de fabrication.

3. Les produits allergènes modifiés ou absorbés sont caractérisés qualitativement et quantitativement à un stade intermédiaire, mais le plus tard possible dans le procédé de fabrication.

E. - Contrôles du produit fini

1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même masse initiale et ayant été soumis à une seule série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.

La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les spécifications à libération doivent être indiquées.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini en vue de la libération.

Les dispositions des monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, de la pharmacopée française ou de celle d'un autre Etat membre sont applicables aux produits et formes pharmaceutiques qui y sont définis.

Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont pas précisés dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre les procédures et critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices.

Si des méthodes de contrôle et des limites autres que celles mentionnées dans les monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre sont mises en oeuvre, il faut démontrer que le produit fini satisferait aux exigences de qualité de cette pharmacopée pour la forme pharmaceutique concernée s'il était testé conformément à ces monographies.
1.1. Caractères généraux du produit fini.

Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur la détermination des masses moyennes et les écarts maximaux, sur les essais pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et limites de tolérance doivent être, dans chaque cas particulier, définies par le demandeur.

Les conditions de l'essai ainsi que, le cas échéant, l'appareillage et le matériel employés et les normes sont décrits avec précision, s'ils ne figurent pas à la pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée française ou à celle d'un autre Etat membre ; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.

En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution du ou des principes actifs : ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie, si l'Agence du médicament l'estime nécessaire.
1.2. Identification et dosage des principes actifs.

L'identification et le dosage du ou des principes actifs seront réalisés soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.

Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de principe actif ne peuvent dépasser +/- 5 p. 100 dans le produit fini, au moment de la fabrication.

Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites maximales de tolérance en teneur de principe actif dans le produit fini, valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée.

Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication : cette dérogation ne peut être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée doit être alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé.

Un essai d'activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication.

Lorsque les indications fournies au paragraphe B font apparaître un surdosage important en principe actif pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.
1.3. Identification et dosage des constituants de l'excipient.

Pour autant que cela soit nécessaire, les constituants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification.

La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier qu'ils figurent sur la liste annexée à la directive 78/25/CEE précitée.

Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les agents conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre constituant de l'excipient susceptible d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques : l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés.
1.4. Essais d'innocuité.

Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.

2. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains qui ne sont pas précisés dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices.

3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, la pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont décrites. Les limites de tolérance de la radioactivité indiquée sur l'étiquette ne peuvent pas excéder ù 10 p. 100.

Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais sur les radionucléides parents et descendants sont exigés. Pour les éluats des générateurs, les résultats d'essais sur les radionucléides parents et sur les autres composants du générateur sont fournis.

Pour les trousses, les spécifications du produit fini comprennent des essais de performances des produits après radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléique du composé radiomarqué sont inclus. Tout matériel essentiel pour le radiomarquage est identifié et testé.

F. - Contrôle de stabilité

1. Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation.

Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d'identification et de contrôle.

Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans des conditions de conservation normales ou, le cas échéant, des conditions particulières de conservation et les spécifications du produit fini à la fin de la durée de conservation dans ces mêmes conditions de conservation.

Le taux maximum acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de conservation doit être indiqué.

Une étude sur l'interaction du produit et du conditionnement primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.

2. Lorsqu'il n'est pas possible, pour les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, de réaliser l'essai de stabilité sur le produit fini, des essais indicatifs de la stabilité peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible, dans le procédé de fabrication. En outre, il faut évaluer la stabilité du produit fini à l'aide d'autres essais.

3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, l'information sur la stabilité doit être fournie pour les générateurs, les trousses et les produits radiomarqués. La stabilité des médicaments radiopharmaceutiques dans des flacons multidoses au cours de leur utilisation doit être documentée.