On entend par substance les éléments chimiques et leurs composés tels qu'ils se présentent à l'état naturel ou tels que produits par l'industrie, incluant toute impureté résultant inévitablement du procédé de fabrication.
1. Identité de la substance active.
L'information fournie doit permettre d'identifier chaque substance active avec précision, d'en définir la spécification et d'en caractériser la nature. Ces données et informations sont requises pour toutes les substances actives, sauf indication contraire.
1.1. Demandeur (nom, adresse, etc.).
Indiquer le nom et l'adresse du demandeur (adresse permanente dans la Communauté), ainsi que le nom, la position, le numéro de téléphone et de télécopieur de la personne à contacter.
Lorsque, en outre, le demandeur a un bureau, un agent ou un représentant dans l'Etat membre auquel la demande d'insertion est présentée et, s'il est différent, dans l'Etat membre rapporteur nommé par la Commission, indiquer le nom et l'adresse du bureau, de l'agent ou du représentant local, ainsi que le nom, la position, le numéro de téléphone et de télécopieur de la personne à contacter.
1.2. Fabricant (nom, adresse, y compris l'emplacement de l'installation).
Indiquer le nom et l'adresse du ou des fabricants de la substance active, ainsi que le nom et l'adresse de chaque installation dans laquelle la substance active est fabriquée. Indiquer un point de contact (de préférence central, avec nom, numéro de téléphone et de télécopieur), auquel seront envoyées les informations d'actualisation et où il sera répondu aux questions qui se posent au sujet de la technologie de fabrication, des procédés et de la qualité du produit (y compris, le cas échéant, au sujet des lots individuels).
Si l'emplacement ou le nombre des fabricants est modifié après l'insertion de la substance active, notifier de nouveau l'information requise à la Commission et aux Etats membres.
1.3. Nom commun proposé ou accepté par l'ISO (Organisation de normalisation internationale) et synonymes.
Indiquer le nom commun ISO ou proposé par l'ISO et, le cas échéant, d'autres noms communs proposés ou acceptés (synonymes), y compris le nom (titre) de l'autorité responsable de la nomenclature concernée.
1.4. Dénomination chimique (nomenclature de l'UICPA "Union internationale de chimie pure et appliquée" et des CA "Chemical Abstracts").
Indiquer la dénomination chimique précisée à l'annexe I de la directive 65/548/CEE ou, si la dénomination ne figure pas dans cette directive, conformément à la nomenclature de l'UICPA et des CA.
1.5. Numéro(s) de code développement du fabricant.
Indiquer les numéros de code utilisés pour identifier la substance active et les préparations éventuellement disponibles contenant la substance active, pendant le travail de développement. Préciser pour chaque numéro de code indiqué le matériel auquel il se réfère, la période pendant laquelle il a été utilisé et les Etats membres ou autres pays dans lesquels il a été ou est encore utilisé.
1.6. Numéro CAS, numéro CEE et numéro CIMAC (si disponibles).
Indiquer le numéro CAS, le numéro CEE (Einecs ou Elincs) et le numéro CIMAC, lorsqu'ils existent.
1.7. Formule moléculaire et formule développée, masse moléculaire.
Indiquer la formule moléculaire, la masse moléculaire et la formule développée de la substance active et, le cas échéant, la formule développée de chaque stéréo-isomère et isomère optique présent dans la substance active.
1.8. Méthode de fabrication de la substance active (procédé de synthèse).
Indiquer pour chaque installation la méthode de fabrication, en termes d'identité des matières de départ, de procédés chimiques utilisés ainsi que d'identité des sous-produits et des impuretés présents dans le produit fini. L'information sur l'ingénierie des procédés n'est généralement pas requise.
Lorsque l'information fournie concerne un système de production pilote, l'information requise doit de nouveau être fournie lorsque les méthodes et procédures de production à l'échelle industrielle se sont stabilisées.
1.9. Spécification de la pureté de la substance active exprimée en grammes par kilogramme.
Indiquer la teneur minimale, en g/kg de substance active pure (à l'exclusion des isomères inactifs), de la matière manufacturée entrant dans la fabrication des produits préparés.
Lorsque l'information fournie concerne un système de production pilote, l'information requise doit de nouveau être fournie à la Commission et aux Etats membres lorsque les méthodes et procédures de production à l'échelle industrielle se sont stabilisées et si les changements intervenus dans la production modifient la spécification de la pureté.
1.10. Identité des isomères, impuretés et additifs (par exemple des stabilisants), avec la formule développée et la teneur exprimée en grammes par kilogramme.
Indiquer la teneur maximale en g/kg des isomères inactifs ainsi que le ratio entre la teneur en isomères/diastéréo-isomères, le cas échéant. En outre, indiquer la teneur maximale en g/kg de chaque composant autre que les additifs, y compris les sous-produits et les impuretés. Pour les additifs, indiquer la teneur en g/kg.
Pour chaque composant présent à raison de 1 g/kg ou plus, fournir les informations suivantes, le cas échéant :
- dénomination chimique conformément à la nomenclature de l'UICPA et des CA ;
- nom commun ISO ou nom commun proposé, s'il est disponible ;
- numéro CAS, numéro CEE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s'ils sont disponibles ;
- formule moléculaire et formule développée ;
- masse moléculaire ;
- teneur maximale en g/kg.
Lorsque le procédé de fabrication est tel que des impuretés et des sous-produits particulièrement indésirables en raison de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales peuvent être présents dans la substance active, déterminer et indiquer la teneur en chacun de ces composés. Dans ces cas, indiquer les méthodes d'analyse utilisées et les limites de détermination, qui doivent être suffisamment faibles pour chaque composé important. De plus, fournir les informations suivantes, le cas échéant :
- dénomination chimique conformément à la nomenclature de l'UICPA et des CA ;
- nom commun ISO ou nom commun proposé, s'il est disponible ;
- numéro CAS, numéro CEE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s'ils sont disponibles ;
- formule moléculaire et formule développée ;
- masse moléculaire ;
- teneur maximale en g/kg.
Lorsque l'information fournie concerne un système de production pilote, les informations requises doivent de nouveau être fournies lorsque les méthodes et procédures de production à l'échelle industrielle se sont stabilisées, si les changements intervenus dans la production modifient la spécification de la pureté.
Lorsque les informations fournies ne permettent pas d'identifier pleinement un composant, par exemple des condensats, fournir des informations détaillées sur la composition de chacun de ces composants.
Lorsque des composants sont ajoutés à la substance active, avant la fabrication du produit préparé, pour protéger sa stabilité et faciliter sa manipulation, il y a lieu d'indiquer également leur dénomination commerciale. De plus, fournir les informations suivantes sur ces additifs, le cas échéant :
- dénomination chimique conformément à la nomenclature de l'UICPA et des CA ;
- nom commun ISO ou nom commun proposé, s'il est disponible ;
- numéro CAS, numéro CEE (Einecs ou Elincs) et numéro CIMAC, s'ils sont disponibles ;
- formule moléculaire et formule développée ;
- masse moléculaire ;
- teneur maximale en g/kg.
Pour les composants ajoutés, autres que la substance active et que les impuretés résultant du procédé de fabrication, indiquer la fonction du composant (additif) :
- agent antimoussant ;
- antigel ;
- liant ;
- tampon ;
- agent dispersant ;
- stabilisant ;
- autres (préciser).
1.11. Profil analytique des lots.
Analyser des échantillons représentatifs de la substance active pour déterminer leur teneur en substance active pure, isomères inactifs, impuretés et additifs, selon le cas. Les résultats d'analyse transmis doivent comprendre les données quantitatives, en termes de teneur en g/kg, pour tous les composants présents à raison de plus de 1 g/kg ; normalement, ils doivent porter sur 98 p. 100 au moins de la matière analysée. Déterminer et communiquer la teneur réelle en composants particulièrement indésirables en raison de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales. Les données communiquées doivent comprendre les résultats d'analyse d'échantillons individuels ainsi qu'un sommaire de ces données, destiné à indiquer la teneur minimale ou maximale et typique en chaque composant important, selon le cas.
Lorsqu'une substance active est produite dans plusieurs installations, il convient de fournir ces informations séparément pour chacune des installations.
Par ailleurs, si nécessaire et possible, il convient d'analyser des échantillons de la substance active produite en laboratoire ou dans des systèmes pilotes de production lorsque ces matériels ont servi à fournir des données toxicologiques ou écotoxicologiques.
2. Propriétés physiques et chimiques de la substance active.
i) L'information fournie doit décrire les propriétés physiques et chimiques des substances actives ; avec d'autres informations importantes, elle doit permettre de les caractériser. En particulier, l'information fournie doit permettre :
- d'identifier les risques physiques, chimiques et techniques liés aux substances actives ;
- de classer les substances actives sur le plan du risque ;
- de choisir les restrictions et conditions appropriées à associer à l'insertion de substances ;
- de spécifier les phrases appropriées sur le plan du risque et de la sécurité.
Les informations et données visées sont requises pour toutes les substances actives, sauf précision contraire.
ii) Les informations fournies, associées à celles concernant les préparations importantes, doivent permettre d'identifier les risques physiques, chimiques et techniques liés aux préparations, de classer ces dernières et d'établir que des préparations peuvent être utilisées sans difficulté inutile et sont telles que l'homme, les animaux et l'environnement soient exposés le moins possible, compte tenu du mode d'utilisation.
iii) Indiquer dans quelle mesure les substances actives dont l'insertion est demandée sont conformes aux spécifications correspondantes de la FAO (Organisation des Nations unies pour l'alimentation et l'agriculture). Préciser et justifier les divergences par rapport à ces spécifications.
iv) Dans des cas précis, les tests doivent être réalisés sur une substance active purifiée répondant à des spécifications données. Dans ces cas, il y a lieu d'indiquer les principes de la (des) méthode(s) de purification. Indiquer le degré de pureté de cette matière d'essai, qui doit être aussi élevé que le permet la meilleure technologie disponible. Fournir une justification en bonne et due forme dans les cas où le degré de pureté est inférieur à 980 g/kg.
Cette justification doit démontrer que toutes les possibilités techniquement réalisables et acceptables de production de la substance active pure ont été envisagées.
2.1. Point de fusion et point d'ébullition.
2.1.1. Déterminer et indiquer le point de fusion ou, le cas échéant, le point de congélation ou de solidification de la substance active purifiée, conformément à la méthode CEE A1. Les mesures doivent être effectuées jusqu'à 360 °C.
2.1.2. Pour les substances actives qui sont liquides, déterminer et indiquer, le cas échéant, le point d'ébullition de ces substances conformément à la méthode CEE A 2. Les mesures doivent être effectuées jusqu'à 360 °C.
2.1.3. Lorsque le point de fusion et/ou le point d'ébullition ne peuvent être déterminés pour des raisons de décomposition ou de sublimation, indiquer la température à laquelle se produit la décomposition ou la sublimation.
2.2. Densité relative.
Pour les substances actives liquides ou solides, déterminer et indiquer la densité relative de la substance active purifiée conformément à la méthode CEE A 3.
2.3. Pression de vapeur (en Pa) volatilité (par exemple constante de la loi de Henry).
2.3.1. Indiquer la pression de vapeur de la substance active purifiée, selon la méthode CEE A 4. Lorsque cette pression est inférieure à 10-5 Pa, la pression de vapeur à 20 ou 25 °C peut être estimée par une courbe de pression de vapeur.
2.3.2. Pour les substances actives solides ou liquides, déterminer la volatilité (constante de la loi de Henry) de la substance active purifiée, ou la calculer à partir de sa solubilité dans l'eau et de la pression de vapeur et l'indiquer (en Pa x m3 x mol-1).
2.4. Aspect (état physique, couleur et odeur, s'ils sont connus).
2.4.1. Donner une description de la couleur, le cas échéant, et de l'état physique de la substance active manufacturée et de la substance active purifiée.
2.4.2. Donner une description de toute odeur associée à la substance active manufacturée et à la substance active purifiée, constatée lors de la manipulation des matières en laboratoire ou dans les installations de production.
2.5. Spectres ultraviolet-visible (UV-VIS), infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (R.M.N.), spectrométrie de masse (S.M.), extinction moléculaire aux longueurs d'onde adéquates.
2.5.1. Déterminer et indiquer les spectres suivants, avec un tableau des caractéristiques du signal nécessaires à l'interprétation : ultraviolet-visible (UV-VIS), infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) et spectrométrie de masse (S.M.) de la substance active purifiée et extinction moléculaire aux longueurs d'onde adéquates. Déterminer et indiquer les longueurs d'onde auxquelles l'extinction moléculaire a lieu dans le spectre ultraviolet-visible ; si nécessaire, y inclure une longueur d'onde à la plus haute valeur d'absorption au-dessus de 290 nm.
Pour les substances actives qui sont des isomères optiques résolus, mesurer et indiquer leur pureté optique.
2.5.2. Déterminer et indiquer les spectres d'absorption UV-VIS, IR R.M.N. et S.M. s'ils sont nécessaires pour l'identification de toutes les impuretés considérées comme importantes sur le plan toxicologique, écotoxicologique ou environnemental.
2.6. Solubilité dans l'eau, notamment influence du pH (4 à 10) sur la solubilité.
Déterminer et indiquer, conformément à la méthode CEE A 6, la solubilité dans l'eau des substances actives purifiées à la pression atmosphérique. Effectuer ces déterminations dans la gamme neutre (c'est-à-dire dans de l'eau distillée en équilibre avec le dioxyde de carbone atmosphérique). Lorsque la substance active est capable de former des ions, effectuer les déterminations dans la gamme acide (pH 4 à 6) et dans la gamme alcaline (pH 8 à 10).
Lorsque la stabilité de la substance active dans les milieux aqueux ne permet pas de déterminer la solubilité dans l'eau, fournir une justification reposant sur les données d'essai.
2.7. Solubilité dans les solvants organiques.
Déterminer et indiquer la solubilité des substances actives fabriquées dans les solvants organiques suivants, à une température de 5 à 25 °C, si elle est inférieure à 250 g/kg ; préciser la température appliquée :
- hydrocarbure aliphatique : de préférence n-heptane ;
- hydrocarbure aromatique : de préférence xylène ;
- hydrocarbure halogène : de préférence 1.2-dichloro-éthane ;
- alcool : de préférence méthanol ou alcool isopropylique ;
- cétone : de préférence acétone ;
- ester : de préférence acétate d'éthyle.
Si un ou plusieurs de ces solvants ne convient pas à une substance active donnée (par exemple s'il réagit avec la substance testée), il(s) peut (peuvent) être remplacé(s) par d'autres solvants. Dans ce cas, justifier les choix effectués au niveau de la structure et de la polarité des solvants.
2.8. Coefficient de partage n-octanol/eau, notamment influence du pH (4 à 10).
Déterminer le coefficient de partage n-octanol/eau de la substance active purifiée et l'indiquer selon la méthode CEE A 8. Analyser l'incidence du pH (4 à 10) lorsque la substance est acide ou basique selon sa valeur pKa (12 pour les acides, 2 pour les bases).
2.9. Stabilité dans l'eau, taux d'hydrolyse, dégradation photochimique, proportion et identité du (des) produits(s) de dégradation, constante de dissociation, notamment influence du pH (4 à 9).
2.9.1. Déterminer le taux d'hydrolyse des substances actives purifiées (généralement substance active marquée, d'une pureté 95 p. 100, pour chacune des valeurs du pH 4, 7 et 9, en atmosphère stérile et en l'absence de lumière, et l'indiquer conformément à la méthode CEE C 7. Pour les substances ayant un faible taux d'hydrolyse, ce taux peut être déterminé à 50 °C ou à une autre température appropriée.
Si une dégradation se produit à 50 °C, déterminer le taux de dégradation à une autre température et tracer un graphique d'Arrhenius pour permettre d'estimer l'hydrolyse à 20 °C. Indiquer l'identité des produits formés par hydrolyse et la constante de vitesse observée. Indiquer aussi la valeur DT50 estimée.
2.9.2. Pour les composés ayant un coefficient d'absorption moléculaire (décimal) (E) 10 (1 x mol-1 x cm-1) à une longueur d'onde 290 nm, déterminer et indiquer la phototransformation directe dans l'eau purifiée (par exemple distillée), à une température comprise entre 20 et 25 °C, d'une substance active purifiée, généralement marquée à la lumière artificielle et en atmosphère stérile, si nécessaire en utilisant un agent de solubilisation. Ne pas utiliser d'activateurs tels que l'acétone comme co-solvant ou comme agent de solubilisation. La source de lumière doit simuler la lumière du soleil et être équipée de filtres qui excluent les radiations à les longueurs d'ondes 290 nm. Indiquer l'identité des produits de dégradation formés qui sont présents à tout moment pendant la réalisation de l'étude dans des quantités 10 p. 100 de la substance active ajoutée, fournir un bilan matière permettant de tenir compte de 90 p. 100 au moins de la radio-activité appliquée et indiquer la demi-vie photochimique.
2.9.3. Si cela est nécessaire pour étudier la phototransformation directe, déterminer et indiquer le rendement quantique de la photodégradation directe dans l'eau, les calculs permettant d'estimer la durée de vie théorique de la substance active dans la couche supérieure des systèmes aqueux et la durée de vie réelle de la substance.
La méthode est décrite dans les directives modifiées de la FAO relatives aux critères écotoxicologiques d'homologation des pesticides.
2.9.4. Lorsqu'une dissociation dans l'eau se produit, déterminer et indiquer conformément à la ligne directrice n° 112 de l'Organisation de coopération et de développement économiques (O.C.D.E.) la (les) constante(s) de dissociation (valeurs pKa) des substances actives purifiées. Indiquer l'identité des produits de dissociation formés, reposant sur des considérations théoriques. Si la substance active est un sel, indiquer la valeur pKa du principe actif.
2.10. Stabilité dans l'air, dégradation photochimique, identité du (des) produit(s) de dégradation.
Présenter une estimation de la dégradation photochimique oxydative (autotransformation indirecte) de la substance active.
2.11. Inflammabilité, y compris auto-inflammabilité.
2.11.1. Déterminer l'inflammabilité des substances actives fabriquées qui sont solides, gazeuses ou qui dégagent des gaz très inflammables, et l'indiquer conformément à la méthode CEE A 10, A 11 ou A 12, selon le cas.
2.11.2. Déterminer l'auto-inflammabilité des substances actives manufacturées et l'indiquer conformément à la méthode CEE A 15 ou A 16, selon le cas et/ou, si nécessaire, selon l'essai en cage Bowes-Cameron des Nations unies (recommandations des Nations unies sur le transport des marchandises dangereuses, chapitre 14, n° 14.3.4).
2.12. Point d'éclair.
Déterminer le point d'éclair des substances actives manufacturées ayant un point de fusion inférieur à 40 °C et l'indiquer conformément à la méthode CEE A 9 ; il convient de n'utiliser que des méthodes en vase clos.
2.13. Propriétés explosives.
Si nécessaire, déterminer et indiquer conformément à la méthode CEE A 14 les propriétés explosives des substances actives manufacturées.
2.14. Tension superficielle.
Déterminer et indiquer la tension superficielle selon la méthode CEE A 5.
2.15. Propriétés oxydantes.
Déterminer les propriétés oxydantes des substances actives manufacturées et les indiquer conformément à la méthode CEE A 17, sauf lorsque l'examen de leur formule développée établit de manière relativement incontestable que la substance active considérée est incapable de réagir exothermiquement avec une matière combustible. Dans ces cas, il suffit de fournir ces informations pour justifier la non-détermination des propriétés oxydantes de la substance.
3. Autres informations sur la substance active.
i) L'information fournie doit indiquer à quelles fins il est envisagé d'utiliser les préparations contenant la substance active ou à quelles fins elles vont l'être, et préciser quels seront la dose appliquée et le mode d'utilisation prévus ou proposés.
ii) L'information fournie doit préciser les méthodes et précautions normales à suivre dans la manipulation, le stockage et le transport de la substance active.
iii) Les études, données et informations présentées ainsi que d'autres études, données et informations pertinentes doivent préciser et justifier les méthodes et précautions à suivre en cas d'incendie et identifier les produits de combustion alors obtenus. Il convient de prévoir, en fonction de la structure chimique et des propriétés physiques et chimiques de la substance active, les produits de combustion susceptibles de se former en cas d'incendie.
iv) Les études, données et informations présentées ainsi que d'autres études, données et informations pertinentes doivent démontrer que les mesures proposées conviennent dans des situations d'urgence.
v) Les informations et données précitées sont requises pour toutes les substances actives, sauf indication contraire.
3.1. Fonction, par exemple fongicide, herbicide, insecticide, répulsif, régulateur de croissance.
La fonction, choisie parmi celles énumérées ci-après, doit être précisée :
- acaricide ;
- bactéricide ;
- fongicide ;
- herbicide ;
- insecticide ;
- molluscicide ;
- nématicide ;
- régulateur de croissance végétale ;
- répulsif ;
- rodenticide ;
- médiateur chimique ;
- taupicide ;
- virucide ;
- autres (à préciser).
3.2. Effets sur les organismes nuisibles, par exemple poison par contact, par inhalation, poison stomacal, fongitoxique ou fongistatique, etc., systémique ou non chez les végétaux.
3.2.1. Indiquer la nature des effets sur les organismes nuisibles :
- action par contact ;
- action par ingestion ;
- action par inhalation ;
- action fongitoxique ;
- action fongistatique ;
- déshydratant ;
- inhibiteur de la reproduction ;
- autres (à préciser).
3.2.2. Indiquer si la substance active est transportée dans des végétaux et, le cas échéant, si ce déplacement est apoplastique, symplastique ou les deux.
3.3. Domaine d'utilisation envisagé, par exemple champ, serre, stockage de produits végétaux, jardinage.
Préciser, parmi ceux indiqués ci-après, le(s) domaine(s) d'utilisation, actuel(s) et proposé(s), des préparations contenant la substance active :
- utilisation en pleine terre, comme en agriculture, horticulture, sylviculture, viticulture ;
- serre ;
- agrément ;
- désherbage des terres non cultivées ;
- jardinage ;
- plantes d'intérieur ;
- stockage de produits végétaux ;
- autres (à préciser).
3.4. Organismes nuisibles combattus et cultures et produits protégés ou traités.
3.4.1. Préciser l'utilisation actuelle et envisagée en termes de cultures, groupes de cultures, végétaux ou produits végétaux traités et, le cas échéant, protégés.
3.4.2. Le cas échéant, spécifier les organismes nuisibles contre lesquels une protection est assurée.
3.4.3. Le cas échéant, indiquer les effets obtenus, par exemple la suppression des pousses, le retardement de la maturation, la diminution de la longueur des tiges, une meilleure fécondation, etc.
3.5. Mode d'action.
3.5.1. Dans la mesure où il a été élucidé, indiquer le mode d'action de la substance active au niveau, le cas échéant, du (des) mécanisme(s) biochimique(s) et physiologique(s) ainsi que du (des) procédé(s) biochimique(s). S'ils sont disponibles, indiquer les résultats des études expérimentales en la matière.
3.5.2. Lorsqu'on sait que pour exercer l'effet recherché, la substance active doit être transformée en métabolite ou en produit de dégradation après application ou utilisation des préparations qui la contiennent, fournir au sujet du métabolite ou produit de dégradation actif les informations suivantes, faisant référence et appel aux informations contenues aux points 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 et 9, le cas échéant :
- dénomination chimique conformément à la nomenclature de l'UICPA et du CA ;
- nom commun ISO ou nom commun proposé ;
- numéro CAS, numéro CEE (Einecs et Elincs) et numéro CIMAC, s'il est disponible ;
- formule empirique et formule développée ;
- masse moléculaire.
3.5.3. Fournir les informations disponibles sur la formation des métabolites et produits de dégradation actifs et notamment :
- les procédés, mécanismes et réactions impliqués ;
- les données cinétiques et autres données concernant la vitesse de conversion et, s'il est connu, le facteur limitant pour la vitesse ;
- les facteurs environnementaux et ceux ayant une incidence sur la vitesse et l'importance de la conversion.
3.6. Informations sur l'apparition ou l'apparition éventuelle du développement d'une résistance et stratégies de réponse.
Lorsqu'il en existe, fournir des informations sur l'apparition éventuelle du développement d'une résistance ou d'une résistance croisée.
3.7. Méthodes et précautions recommandées en matière de manipulation, stockage, transport ou incendie.
Fournir une fiche de données de sécurité visée à l'article 27 de la directive 67/548/CEE du Conseil pour toutes les substances actives.
3.8. Procédures de destruction ou de décontamination de la substance active.
3.8.1. Incinération contrôlée :
Dans de nombreux cas, la manière préférée ou l'unique manière d'éliminer en toute sécurité des substances actives, des matières contaminées ou des emballages contaminés est de les soumettre à une incinération contrôlée dans un incinérateur agréé.
Lorsque la teneur en halogènes de la substance active est supérieure à 60 p. 100, indiquer le comportement pyrolytique de la substance active dans des conditions contrôlées (y compris, le cas échéant, l'apport précis en oxygène et le temps de séjour fixe) à 800 °C et la teneur en dibenzo-p-dioxines et dibenzo-furanes polyhalogénés dans les produits de la pyrolyse. Le demandeur doit fournir des instructions détaillées sur la sécurité d'élimination.
3.8.2. Divers :
Décrite en détail les autres méthodes d'élimination de la substance active, d'emballages contaminés et de matières contaminées, s'il en est proposé. Fournir des données sur ces méthodes permettant d'établir leur efficacité et leur sécurité.
3.9. Mesures d'urgence en cas d'accident.
Indiquer les procédures de décontamination de l'eau, en cas d'accident.
4. Méthodes d'analyse.
Introduction.
Les dispositions du présent point s'appliquent exclusivement aux méthodes d'analyse requises pour le contrôle et le suivi postérieurs à l'autorisation.
Pour les méthodes d'analyse utilisées pour la production des données requises par la présente directive ou à d'autres fins, le demandeur est tenu de fournir une justification de la méthode utilisée ; si nécessaire, des directives spécifiques seront mises au point pour de telles méthodes sur la base des mêmes normes que celles requises pour les méthodes de contrôle et de suivi postérieurs à l'autorisation.
La description des méthodes d'analyse doit être fournie et contenir toutes les données utiles concernant l'équipement, les matériels et les conditions d'application.
Ces méthodes doivent, autant que possible, suivre l'approche la plus simple, être peu onéreuses et faire appel à des équipements courants.
Les définitions suivantes s'appliquent aux fins du présent chapitre :
Impuretés : tout composant autre que la substance active pure, comprise dans la substance active technique (y compris les isomères non actifs) provenant du processus de fabrication ou de la dégradation survenue durant le stockage ;
Impuretés caractéristiques : impuretés posant des problèmes d'ordre toxicologique et/ou écotoxicologique ou environnemental ;
Impuretés significatives : impuretés représentant une quantité dans la substance active technique égale ou supérieure à 1 g/kg ;
Métabolites : métabolites, y compris les produits résultant de la dégradation ou de la réaction de la substance active ;
Métabolites caractéristiques : métabolites posant des problèmes d'ordre toxicologique et/ou écotoxicologique ou environnemental.
A la demande, les échantillons suivants doivent être fournis :
i) Des étalons pour analyse de la substance active pure ;
ii) Des échantillons de la substance active technique ;
iii) Des étalons pour l'analyse des métabolites caractéristiques et de tous les autres composants compris dans la définition de résidu ;
iv) Si disponibles, des échantillons des substances de référence des impuretés caractéristiques.
4.1. Méthodes d'analyse de la substance active technique.
Les définitions ci-après sont applicables à la présente section :
i) Spécificité.
La spécificité est la capacité de la méthode de discerner la substance recherchée à mesurer des autres substances.
ii) Linéarité.
La linéarité est la capacité de la méthode, dans une plage donnée, de fournir une corrélation linéaire acceptable entre les résultats et la concentration d'analyte dans l'échantillon.
iii) Exactitude.
L'exactitude est la mesure dans laquelle la valeur obtenue par l'analyte dans un échantillon correspond à la valeur de référence reconnue (cf. par ex. ISO 5725).
iv) Précision.
La précision est le degré de concordance des résultats de tests indépendants pratiqués dans les conditions prescrites.
Répétabilité : la précision obtenue dans des conditions répétables, c'est-à-dire des conditions dans lesquelles les résultats de tests indépendants sont obtenus par l'application de la même méthode à un matériel d'essai identique, dans un même laboratoire et par un même opérateur utilisant un même équipement à de brefs intervalles de temps.
La reproductibilité n'est pas requise pour la substance active technique (pour la définition de la reproductibilité, voir ISO 5725).
4.1.1. Il y a lieu de présenter, et de décrire dans leur intégralité, les méthodes qui permettent de déterminer la substance active pure présente dans la substance active technique conformément au dossier présenté aux fins d'inclusion de la substance à l'annexe I de la directive 91/414/CEE. L'applicabilité des méthodes actuelles de la CIMAP doit être signalée.
4.1.2. Il convient également de présenter des méthodes qui permettent de doser dans la substance active technique les impuretés et les additifs (les stabilisants, par exemple) significatifs et/ou caractéristiques.
4.1.3. Spécificité, linéarité, exactitude et répétabilité.
4.1.3.1. La spécificité des méthodes présentées doit être démontrée et consignée. Il y a lieu, en outre, de déterminer l'ampleur de l'interférence des autres substances (isomètres, impuretés, additifs) présentes dans la substance active technique.
Les interférences d'autres composantes peuvent être considérées comme des erreurs systématiques dans l'évaluation de l'exactitude des méthodes proposées pour le dosage de la substance active pure dans la substance active technique ; néanmoins, une explication doit être donnée pour toute interférence contribuant pour plus de 3 % de la quantité totale dosée.
Le degré de l'interférence doit être déterminé également pour les méthodes de détermination des impuretés.
4.1.3.2. La linéarité des méthodes proposées dans une plage appropriée doit être déterminée et consignée. Pour le dosage de la substance pure, la plage d'étalonnage doit dépasser (d'au moins 20 %) la teneur nominale la plus élevée et la plus basse de la substance recherchée dans les solutions à analyser en cause. Pour l'étalonnage, ont doit effectuer une double mesure d'au moins trois concentrations différentes ou une mesure simple de cinq concentrations. Les procès-verbaux doivent contenir l'équation de la courbe d'étalonnage et le coefficient de corrélation ainsi que des documents relatifs à l'analyse, représentatifs et dûment étiquetés, par exemple des chromatogrammes.
4.1.3.3. Le critère d'exactitude est requis pour le dosage de la substance pure et les impuretés significatives et/ou importantes dans la substance active technique.
4.1.3.4. Au moins cinq dosages sont normalement requis pour la répétabilité du dosage de la substance active pure. L'écart type relatif (% ETR) doit être mentionné. Les valeurs aberrantes observées par une méthode appropriée (le test de Dixons ou de Grubbs, par exemple) peuvent être négligées, mais leur écart doit toujours être signalé et leur apparition doit faire l'objet d'une tentative d'explication.
4.2. Méthodes de détection des résidus.
Ces méthodes doivent permettre de détecter la substance active et/ou les métabolites caractéristiques. Pour chaque méthode et pour chaque matière représentative, il y a lieu de déterminer expérimentalement et de consigner la spécificité, la précision, la possibilité de récupération et la limite de détermination.
En principe, les méthodes proposées doivent permettre la détection de multiples résidus ; une méthode multirésidus standard doit faire l'objet d'une évaluation et d'un rapport pour voir si elle convient. Lorsque ces méthodes ne sont pas des méthodes multirésidus ou sont incompatibles avec celles-ci, une méthode de remplacement doit être proposée. Si cette exigence aboutit à la proposition d'un nombre de méthodes excessif pour des composés particuliers, une "méthode relative à la partie commune" peut être acceptable.
Les définitions ci-après sont applicables au présent chapitre.
i) Spécificité.
La spécificité est la capacité d'une méthode de discerner la substance recherchée à mesurer des autres substances.
ii) Précision.
La précision est le degré de concordance des résultats de tests indépendants obtenus dans des conditions déterminées.
La répétabilité est la précision obtenue dans des conditions répétables, c'est-à-dire des conditions dans lesquelles les résultats de tests indépendants sont obtenus par l'application d'une même méthode à un matériel d'essai identique, dans un même laboratoire et par un même opérateur utilisant un même équipement à de brefs intervalles de temps.
Reproductibilité : étant donné que la définition de la reproductibilité dans les publications pertinentes (par exemple dans ISO 5725) n'est généralement pas praticable pour des méthodes d'analyse de résidu, la reproductibilité dans le contexte de la présente directive se définit comme une validation de la répétabilité de la récupération de matières représentatives et à des niveaux de concentration représentatifs par au moins un laboratoire qui est indépendant de celui qui a initialement validé l'étude (ce laboratoire indépendant peut être dans la même firme) (validation de laboratoires indépendants).
iii) Récupération.
Le pourcentage de la quantité de substance active ou de métabolite caractéristique ajouté initialement à un échantillon de la matrice appropriée, qui ne contient aucun niveau détectable de la substance recherchée.
iv) Limite de détermination.
La limite de détermination (souvent appelée limite de quantification) est la plus faible concentration testée à laquelle on obtient une récupération moyenne acceptable (normalement 70 à 110 % avec un écart type relatif de préférence 20 % ; dans certains cas justifiés, des taux moyens de récupération inférieurs ou supérieurs ainsi que des écarts types relatifs supérieurs peuvent être acceptables).
4.2.1. Résidus dans et/ou sur des végétaux, produits végétaux, denrées alimentaires (d'origine végétale et animale), aliments pour animaux :
Les méthodes proposées doivent convenir pour le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu proposée conformément aux dispositions du chapitre 6, points 6.1 et 6.2, en vue de permettre aux Etats membres de déterminer la conformité avec les limites maximales de résidus établies ou de déterminer le niveau de transfert aux travailleurs.
La spécificité des méthodes doit permettre le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu et/ou des métabolites pertinents ; une technique supplémentaire de confirmation doit être appliquée, si appropriée.
La répétabilité doit être déterminée et mentionnée. Les échantillons d'essai d'analyse identiques peuvent, autant que possible, être préparés à partir d'un même échantillon traité sur le terrain contenant les résidus rencontrés. Par ailleurs, les échantillons d'essai peuvent être préparés à partir d'un échantillon commun non traité dont les aliquotes ont été portées au(x) niveau(x) requis.
Les résultats d'une validation de laboratoire indépendant doivent être mentionnés.
La limite de détermination ainsi que la récupération individuelle et moyenne doivent être déterminées et consignées. L'écart type relatif global et l'écart type relatif pour chaque niveau de supplémentation doivent être mentionnés.
4.2.2. Résidus présents dans le sol :
Il y a lieu de proposer des méthodes d'analyse du sol permettant de déterminer le précurseur et/ou les métabolites importants ;
La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites importants à l'aide d'une technique de confirmation supplémentaire, si appropriés ;
La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L'écart type relatif global ainsi que l'écart type relatif pour chaque niveau de supplémentation doivent être déterminés expérimentalement et consignés ;
La limite de détermination proposée ne doit pas dépasser une concentration qui a un impact inacceptable pour les organismes non ciblés ou à cause des effets phytotoxiques. Normalement la limite de détermination proposée ne devrait pas dépasser 0,05 mg/kg.
4.2.3. Résidus présents dans l'eau (y compris l'eau potable, l'eau souterraine et l'eau de surface) :
Il y a lieu de proposer des méthodes d'analyse de l'eau permettant de déterminer le précurseur et/ou les métabolites caractéristiques ;
La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites importants à l'aide d'une technique de confirmation supplémentaire, si approprié ;
La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L'écart type relatif global ainsi que l'écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et mentionnés pour chaque degré de supplémentation ;
Pour l'eau potable, la limite de détermination proposée ne doit pas dépasser la concentration maximale la moins élevée mentionnée dans le point 2.5.1.2, partie C, des principes uniformes. Pour l'eau de surface, elle ne doit pas dépasser une concentration mentionnée au point 2.5.1.3, partie C, des principes uniformes.
4.2.4. Résidus présents dans l'air :
Il y a lieu de proposer des méthodes de détermination de la substance active et/ou des métabolites caractéristiques présentes dans l'air pendant ou peu de temps après l'application sauf si on peut justifier que l'exposition des opérateurs ou spectateurs est peu probable ;
La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites caractéristiques à l'aide d'une technique de confirmation supplémentaire si approprié ;
La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L'écart type relatif global ainsi que l'écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et mentionnés pour chaque degré de supplémentation ;
La limite de détermination proposée doit tenir compte de valeurs limites pertinentes pour la santé ou de degrés d'exposition caractéristiques.
4.2.5. Résidus présents dans les liquides et tissus organiques :
Il y a lieu de proposer des méthodes d'analyse appropriées lorsqu'une substance active est classée comme toxique ou hautement toxique ;
La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou des métabolites importants à l'aide d'une technique de confirmation, si approprié ;
La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L'écart type relatif global ainsi que l'écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et consignés pour chaque degré de supplémentation.
5. Etudes toxicologiques et de métabolisme.
Introduction.
i) Les informations fournies jointes à celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active doivent être suffisantes pour permettre une évaluation des risques pour l'homme, découlant de la manipulation et de l'utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant la substance active, et du risque pour l'homme dû aux résidus contenus dans les aliments et dans l'eau. En outre, les informations doivent être suffisantes pour :
- permettre une décision quant à l'inclusion éventuelle de la substance active dans la liste communautaire des substances actives ;
- fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à toute inclusion dans la liste communautaire des substances actives ;
- classer la substance active quant au danger ;
- fixer une dose journalière acceptable pertinente (DJA) pour l'homme ;
- fixer des niveaux acceptables d'exposition de l'opérateur (NAEO) ;
- fixer les symboles des dangers, les indications relatives aux dangers et les phrases types relatives à la nature des risques et aux conseils de prudence pour la protection de l'homme, des animaux et de l'environnement à faire figurer sur l'emballage (conteneurs) ;
- définir les mesures adéquates en soins d'urgence ainsi que les mesures appropriées concernant le diagnostic correct et les traitements thérapeutiques en cas d'empoisonnement chez l'homme.
- permettre une évaluation concernant la nature et l'ampleur des risques pour l'homme, les animaux (espèces normalement nourries et élevées ou consommées par l'homme) et des risques pour d'autres espèces de vertébrés non ciblés.
ii) Il est nécessaire d'examiner et de relater tous les effets néfastes possibles découverts au cours des études toxicologiques de routine (y compris les effets sur les organes et certains systèmes déterminés, tels que l'immunotoxicité et la neurotoxicité) et d'entreprendre et de relater les études supplémentaires qui peuvent être nécessaires pour analyser le mécanisme probable en cause, de fixer des NOAEL (niveaux sans effet néfaste observable), et d'estimer l'importance de ces effets. Toutes les données biologiques et informations disponibles pertinentes pour l'évaluation du profil toxicologique de la substance testée doivent être relatées.
iii) Compte tenu de l'influence que peuvent avoir les impuretés sur le comportement toxicologique, il est essentiel que pour toute étude proposée soit fournie une description détaillée (spécification) du matériel utilisé, mentionné à la section 1, point 11. Les essais doivent être effectués avec la substance active de ladite spécification, qui sera utilisée pour la fabrication des préparations à autoriser, sauf si une substance marquée radioactivement est exigée ou autorisée.
iv) Si des études sont effectuées avec une substance active produite dans le laboratoire ou dans un système de production d'usine pilote, les études doivent être répétées avec la substance active telle qu'elle est fabriquée, sauf s'il peut être prouvé que la substance d'essai utilisée est fondamentalement la même, aux fins d'essai et d'évaluation de la toxicité. En cas d'incertitude, des études appropriées permettant de faire la liaison doivent être présentées pour permettre d'arrêter une décision quant à l'éventuelle nécessité de répéter les études.
v) Dans le cas d'études dans lesquelles le dosage s'étend sur une période, le dosage doit être fait de préférence avec un seul lot de substance active, si la stabilité le permet.
vi) Pour toutes les études, la dose réelle employée, exprimée en milligrammes par kilogramme de poids corporel, ainsi que dans d'autres unités appropriées, doit être relatée. Si la dose est intégrée dans l'alimentation, le composé à tester doit être distribué uniformément dans la ration.
vii) Si, par suite du métabolisme ou d'autres processus se produisant dans ou sur les végétaux traités, ou, par suite de la transformation de produits traités, le résidu final (auquel les consommateurs ou les travailleurs visées à l'annexe II, point 7.2.3 sont exposés) contient une substance qui n'est pas la substance active proprement dite et qui n'est pas identifiée comme un métabolite chez les mammifères, il est nécessaire d'effectuer des études de toxicité sur ces composants du résidu final sauf s'il peut être démontré que l'exposition du consommateur ou du travailleur à ces substances ne présente pas un risque important pour la santé. Des études de toxicocinétique et de métabolisme se rapportant aux métabolites et aux produits cataboliques ne doivent être effectuées que si la toxicité du métabolite ne peut pas être déduite des résultats disponibles se rapportant à la substance active.
viii) Le mode d'administration de la substance d'essai dépend des principaux types d'exposition. Si l'exposition est esentiellement une exposition à la phase gazeuse, il peut être préférable de réaliser des études par voie inhalatoire au lieu d'études par voie orale.
5.1. Etudes de l'absorption, de la distribution, de l'excrétion et du métabolisme chez les mammifères.
Il est possible que les seules données requises à cet effet soient des données très limitées, décrites ci-dessous, et portant sur une seule espèce d'essai (normalement le rat). Ces données peuvent fournir des informations utiles pour la conception et l'interprétation des essais de toxicité ultérieurs. Cependant, il convient de se rappeler que les informations relatives aux différences entre les espèces peuvent être déterminantes pour l'extrapolation à l'homme des données relatives à l'animal, et les informations sur la pénétration cutanée, l'absorption, la distribution, l'excrétion et le métabolisme devraient être utiles pour l'évaluation du risque pour l'opérateur. Il est impossible de préciser les exigences détaillées concernant les informations dans tous les domaines étant donné que les exigences précises dépendent des résultats obtenus pour chaque substance d'essai particulière.
But des essais :
Les essais doivent fournir des données suffisantes pour permettre :
- une évaluation du taux et de l'importance de l'absorption ;
- une évaluation de la distribution dans les tissus et du taux ainsi que de l'importance de l'excrétion de la substance à tester et des métabolites importants ;
- l'identification des métabolites et du schéma métabolique.
Il convient aussi de rechercher l'effet de la dose sur ces paramètres et de déterminer si les résultats sont différents après l'administration d'une dose unique ou de doses répétées.
Situations dans lesquelles les essais sont requis :
Une étude toxicocinétique à dose unique sur des rats (voie d'administration orale) pour au moins deux concentrations ainsi qu'une étude toxicocinétique à doses répétées, à une seule concentration, sur des rats (voie d'administration orale) doivent être réalisées et relatées. Il peut être nécessaire, dans certains cas, de procéder à des études complémentaires sur une autre espèce (par exemple la chèvre ou le poulet).
Ligne directrice pour l'essai :
Directive 88/302/CEE de la Commission du 18 novembre 1987 portant neuvième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses, partie B, Toxicocinétique.
5.2. Toxicité aiguë.
Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d'une exposition unique à la substance active et en particulier d'établir ou d'indiquer :
- la toxicité de la substance active :
- l'évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations macro-pathologiques à l'inspection post mortem :
- si possible, le mode d'action toxique ;
- le danger relatif lié à diverses voies d'exposition.
Si l'accent doit être mis sur l'estimation des degrés de toxicité en cause, les informations obtenues doivent aussi permettre de classifier la substance active conformément à la directive 67/548/CEE du Conseil. Les informations obtenues grâce à un essai de toxicité aiguë revêtent une importance particulière pour l'évaluation des dangers potentiels en cas d'accident.
5.2.1. Toxicité orale.
Situations dans lesquelles l'essai est requis.
La toxicité orale aiguë de la substance active doit toujours être relatée.
Ligne directrice pour l'essai :
L'essai doit être effectué conformément à l'annexe de la directive 92/69/CEE de la Commission du 31 juillet 1992 portant dix-septième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses, méthode B 1 ou B 1 bis.
5.2.2. Toxicité dermale.
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
La toxicité dermale aiguë de la substance active doit toujours être relatée.
Ligne directrice pour l'essai :
Les effets locaux et systémiques doivent être analysés. L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B 3.
5.2.3. Toxicité inhalatoire.
Situations dans lesquelles l'essai est requis.
La toxicité par inhalation de la substance active doit être relatée si cette dernière :
- est un gaz, notamment liquéfié ;
- doit être utilisée comme fumigant ;
- doit être incorporée dans une préparation fumigène, un aérosol ou produisant de la vapeur ;
- doit être utilisée à l'aide d'un équipement de nébulisation ;
- a une pression de vapeur 1 x 10-2 Pa et doit être incorporée dans des préparations à utiliser dans des espaces clos tels que des magasins ou des serres ;
- doit être incorporée dans des préparations poudreuses contenant une proportion significative de particules d'un diamètre 50 micro m (1 p. 100 sur la base du poids) ;
- doit être incorporée dans des préparations à appliquer selon un procédé produisant une proportion significative de particules ou de gouttelettes d'un diamètre 50 micro m (1 p. 100 sur la base du poids).
Ligne directrice pour l'essai :
L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B 2.
5.2.4. Irritation de la peau.
But de l'essai :
L'essai doit permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour la peau de la substance active, y compris la réversibilité éventuelle des effets observés.
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
Le pouvoir irritant pour la peau de la substance active doit être déterminé sauf si, comme il est indiqué dans la ligne directrice pour l'essai, il est probable que des effets graves sur la peau peuvent se produire ou que ces effets peuvent être exclus.
Ligne directrice pour l'essai :
L'essai relatif à l'irritation aiguë de la peau doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B 4.
5.2.5. Irritation des yeux.
But de l'essai :
L'essai doit permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour les yeux de la substance active, y compris la réversibilité potentielle des effets observés.
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
L'essai relatif à l'irritation pour les yeux doit être effectué sauf si, comme il est indiqué dans la ligne directrice pour l'essai, il est probable que des effets graves sur les yeux peuvent se produire.
Ligne directrice pour l'essai :
L'irritation aiguë des yeux doit être déterminée conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B 5.
5.2.6. Sensibilisation de la peau.
But de l'essai :
L'essai doit fournir des données suffisantes pour permettre une évaluation de la capacité de la substance active de provoquer des réactions de sensibilisation de la peau.
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
L'essai doit être réalisé en toute circonstance sauf si la substance est un sensibilisant connu.
Ligne directrice pour l'essai :
L'essai doit être réalisé conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B 6.
5.3. Toxicité à court terme.
Les études de toxicité à court terme doivent être conçues pour fournir des informations sur la quantité de substance active pouvant être tolérée sans provoquer d'effets toxiques dans les conditions de l'étude. De telles études fournissent des données utiles sur les risques encourus par des personnes manipulant et utilisant des préparations contenant la substance active. En particulier, les études à court terme donnent un aperçu déterminant des effets cumulés possibles de la substance active et des risques encourus par les travailleurs exposés de façon intensive. En outre, les études à court terme donnent des informations utiles pour la conception des études de toxicité chronique.
Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets découlant d'une exposition répétée à la substance active, et, en outre, d'établir ou d'indiquer notamment :
- la relation entre la dose et les effets néfastes ;
- la toxicité de la substance active, y compris, si possible, le NOAEL ;
- les organes cibles, si pertinent ;
- l'évolution au cours du temps et les caractéristiques de l'empoisonnement avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations macropathologiques à l'inspection post mortem ;
- les effets toxiques particuliers et les changements pathologiques produits ;
- le cas échéant, la persistance et la réversibilité de certains effets toxiques observés, à la suite d'une interruption d'administration ;
- si possible, le mode d'action toxique ;
- le danger relatif lié à diverses voies d'exposition.
5.3.1. Etude de 28 jours par voie orale.
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
Bien qu'il ne soit pas obligatoire d'effectuer des études à court terme de 28 jours, celles-ci peuvent être utiles à titre d'essais d'orientation. S'ils sont effectués, il convient de les relater, étant donné que leurs résultats pourraient avoir une valeur particulière pour l'identification des réactions d'adaptation qui peuvent être masquées dans des études de toxicité chronique.
Ligne directrice pour l'essai :
L'essai doit être réalisé conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B 7.
5.3.2. Etude de 90 jours par voie orale.
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
La toxicité orale à court terme (90 jours) de la substance active pour le rat et le chien doit être relatée en toute circonstance. S'il s'avère que le chien est beaucoup plus sensible et si les données obtenues peuvent présenter un intérêt en vue de l'extrapolation des résultats obtenus à l'homme, une étude de toxicité de 12 mois sur les chiens doit être effectuée et relatée.
Lignes directrices pour l'essai :
Directive 88/302/CEE, partie B, essai de toxicité orale subchronique.
5.3.3. Autres voies.
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
Des études supplémentaires sur la toxicité par voie cutanée peuvent être utiles pour l'évaluation de l'exposition de l'opérateur.
Pour les substances volatiles (pression de vapeur 10-2 pascal), un jugement d'expert sera requis afin de décider si les études à court terme doivent être réalisées par voie orale ou inhalatoire.
Lignes directrices pour l'essai :
- étude de toxicité dermique de 28 jours : directive 92/69/CEE, méthode B 9 ;
- étude de toxicité dermique de 90 jours : directive 88/302/CEE, partie B, étude de toxicité dermique subchronique.
- étude de toxicité de 28 jours par inhalation : directive 92/69/CEE, méthode B 8 ;
- étude de toxicité de 90 jours par inhalation : directive 88/302/CEE, partie B, étude de toxicité subchronique par inhalation.
5.4. Essais de génotoxicité.
But de l'essai.
Ces études présentent un intérêt pour :
- la prédiction du pouvoir génotoxique ;
- l'identification précoce des cancérogènes génotoxiques ;
- l'explication du mécanisme d'action de certains cancérogènes.
Pour éviter toute réponse qui serait le résultat d'artefacts du système d'essai, il faut éviter d'utiliser des doses excessivement toxiques dans les essais de mutagenèse in vitro ou in vivo. Cette procédure doit être considérée comme une orientation générale. Il importe d'adopter une attitude souple, les autres tests à réaliser devant être fonction de l'interprétation des résultats à chaque étape.
5.4.1. Etudes in vitro.
Situations dans lesquelles les essais sont requis :
Des essais de mutagenèse in vitro (essai bactérien relatif à la mutation génique, essai de clastogénicité dans des cellules de mammifères et essai de mutation génique dans des cellules de mammifères) doivent toujours être réalisés.
Lignes directrices pour les essais.
Des exemples d'essais acceptables sont notamment les suivants :
- directive 92/69/CEE, méthode B 14, essai de mutation reverse sur Salmonella typhimurium ;
- directive 92/69/CEE, méthode B 10, essai de cytogénétique in vitro sur mammifère ;
- directive 88/302/CEE, partie B, cellules de mammifère in vitro, essai de mutation génique.
5.4.2. Etudes in vitro sur cellules somatiques.
Situations dans lesquelles les essais sont requis :
Si tous les résultats des études in vitro sont négatifs, d'autres tests devront être réalisés en tenant compte d'autres informations pertinentes disponibles (y compris des données toxicocinétiques, toxicodynamiques, physicochimiques et données sur des substances analogues). Ces études pourraient être une étude in vivo ou une étude in vitro avec un système métabolique différent de celui ou ceux utilisés auparavant.
Si l'essai cytogénétique in vitro est positif, il faut effectuer un essai in vivo sur des cellules somatiques (analyse de métaphases des cellules de la moelle osseuse de rongeur ou essai du micronoyau chez les rongeurs).
Si l'un ou l'autre des essais de mutation génique in vitro est positif, il faut effectuer un essai in vivo afin d'analyser la synthèse non programmée d'ADN ou un "spot test" chez la souris.
Lignes directrices pour les essais :
Des exemples de lignes directrices acceptables pour les essais sont les suivants :
- directive 92/69/CEE, méthode B 12, test du micronoyau ;
- directive 88/302/CEE, partie B, "spot test" chez la souris ;
- directive 92/69/CEE, méthode B 11, essai de cytogénétique in vivo sur la moelle osseuse de mammifère, analyse chromosomique.
5.4.3. Etudes in vivo sur cellules germinales.
Situations dans lesquelles les essais sont requis :
Si l'un quelconque des résultats des essais effectués in vitro sur cellules somatiques est positif, la réalisation d'un essai in vivo permettant de déterminer les effets sur les cellules germinales peut être justifiée. La nécessité d'effectuer ces essais doit être examinée au cas par cas compte tenu des informations concernant la toxicocinétique, l'utilisation et l'exposition probable. Des essais appropriés devront permettre d'examiner l'interaction avec l'ADN (tels que l'essai de létalité dominante), de déterminer la possibilité de développer d'effets héréditaires et si possible de les estimer quantitativement. Il est reconnu que, étant donné leur complexité, l'utilisation d'études quantitatives supposerait une justification solidement fondée.
5.5. Toxicité à long terme et cancérogenèse.
Buts de l'essai.
Les études à long terme effectuées et relatées, prises en compte avec d'autres données et informations importantes concernant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets résultant d'expositions répétées à la substance active et être suffisantes notamment pour :
- identifier les effets néfastes résultant de l'exposition à la substance active ;
- identifier les organes cibles, si pertinents ;
- établir la relation dose-réponse ;
- identifier les changements dans les signes et les manifestations de toxicité observés ;
- fixer le NOAEL.
De même, les études de cancérogenèse considérées avec d'autres données et informations pertinentes sur la substance active doivent être suffisantes pour permettre d'évaluer les dangers pour l'homme ayant subi des expositions répétées à la substance active, et en particulier doivent être suffisantes :
- pour identifier les effets cancérogènes résultant de l'exposition à la substance active ;
- déterminer les espèces et la spécificité organique des tumeurs induites ;
- établir la relation dose-réponse ;
- pour les cancérogènes non génotoxiques, identifier la dose maximale sans effet néfaste (dose seuil).
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
La toxicité à long terme et la cancérogenèse de toute substance active doivent être déterminées. Si, dans des situations exceptionnelles, il est déclaré que de tels essais ne sont pas nécessaires, ces déclarations doivent être pleinement justifiées, par exemple lorsque des données toxicocinétiques prouvent que l'absorption de la substance active ne se fait pas dans le tractus digestif, par la peau ou le système respiratoire.
Conditions d'essai :
Une étude de toxicité à long terme et une étude de cancérogenèse par voie orale (deux ans) relative à la substance active doivent être effectuées sur le rat ; ces études peuvent être combinées.
Une étude de cancérogenèse de la substance active doit aussi être effectuée sur la souris.
Si un mécanisme de cancérogenèse non génotoxique est supposé, un dossier bien argumenté, étayé de données expérimentales pertinentes, y compris celles nécessaires pour expliquer les mécanismes éventuellement en cause, doit être fourni.
Si les points de référence types pour les réactions au traitement sont des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôles historiques peuvent être utiles dans l'interprétation de certaines études de cancérogenèse. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques devraient concerner la même espèce et la même souche d'animaux maintenus dans des conditions similaires, et provenir d'études faites à la même époque. Les informations sur les données de contrôle historiques fournies doivent comprendre :
- l'identification de l'espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l'identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques ;
- le nom du laboratoire et les dates auxquelles l'étude a été réalisée ;
- la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées ;
- l'âge approximatif, exprimé en jours, des animaux témoins au début de l'étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort ;
- la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l'étude et d'autres observations pertinentes (par exemple, maladies, infections) ;
- le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l'étude et de la collecte et de l'interprétation des données pathologiques relatives à l'étude ;
- une déclaration relative à la nature des tumeurs qui peuvent avoir été combinées pour produire une quelconque des données d'incidence.
Les doses expérimentées, y compris la dose la plus élevée, doivent être sélectionnées sur la base des résultats d'essais à court terme et, si elles sont disponibles, à la date de programmation des études considérées sur la base des données de métabolisme et de la toxicocinétique. La dose la plus élevée appliquée dans l'étude de la cancérogénicité devrait produire des signes de toxicité minimale, telle qu'une légère atténuation du gain de poids corporel (moins de 10 p. 100), sans provoquer de nécrose tissulaire ou de saturation métabolique ni d'altération substantielle de la durée de vie normale due à des effets autres que des tumeurs. Si l'étude de toxicité à long terme est effectuée séparément, la dose la plus élevée devrait produire des signes évidents de toxicité sans provoquer une létalité excessive. Des doses plus élevées, produisant une toxicité excessive, ne sont pas considérées comme pertinentes pour les évaluations à effectuer.
Dans la collecte des données et la compilation des rapports, l'incidence des tumeurs bénignes et celle des tumeurs malignes ne doivent pas être combinées, sauf s'il existe une preuve évidente que les tumeurs bénignes se transforment en tumeurs malignes avec le temps. De même, des tumeurs dissemblables, non associées, bénignes ou malignes, apparaissant dans le même organe, ne doivent pas être combinées pour l'établissement des rapports. Pour prévenir toute confusion, une terminologie telle que celle mise au point par l'American Society of Toxicologic Pathologists (1) ou le Hannover Tumour Registry (RENI) devrait être utilisée dans la nomenclature et l'établissement des rapports concernant les tumeurs. Le système utilisé doit être identifié.
(1) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria - Guides for Toxicologic Pathology.
Il est d'une importance capitale que le matériel biologique retenu pour l'examen histopathologique comprenne du matériel sélectionné pour donner d'autres informations sur les lésions constatées au cours de l'examen macropathologique. Si elles conviennent pour élucider le mécanisme d'action et si elles sont disponibles, des techniques histologiques spécifiques (coloration), des techniques histochimiques et des examens au microscope électronique doivent être effectués et relatés.
Ligne directrice pour le test :
Les études doivent être effectuées conformément à la directive 88/302/CEE, partie B, étude de la toxicité chronique, étude de la cancérogénèse ou étude combinée de toxicité chronique et de cancérogénèse.
5.6. Test de reproduction.
Les effets néfastes pour la reproduction sont de deux types :
- troubles de la fertilité mâle ou femelle ;
- effets sur le développement normal de la descendance (toxicité du développement).
Les effets possibles sur les aspects physiologiques de la reproduction tant chez les mâles que chez les femelles ainsi que les effets éventuels sur le développement prénatal et postnatal doivent être recherchés et relatés. Si, dans des situations exceptionnelles, ces essais sont déclarés superflus, cette affirmation doit être entièrement justifiée.
Si les points de référence types pour les réponses au traitement sont des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôles historiques peuvent être utiles dans l'interprétation de certaines études de reproduction particulières. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques devraient concerner la même espèce et la même souche d'animaux, maintenus dans des conditions similaires, et devraient provenir d'études faites à la même époque. Les informations concernant les données de contrôle historiques doivent comporter :
- l'identification de l'espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l'identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques ;
- le nom du laboratoire et les dates auxquelles l'étude a été réalisée ;
- la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées ;
- l'âge approximatif, exprimé en jours, des animaux témoins au début de l'étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort ;
- la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l'étude et d'autres observations pertinentes (par exemple, maladies, infections) ;
- le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l'étude et de la collecte et de l'interprétation de données toxicologiques relatives à l'étude.
5.6.1. Etudes sur plusieurs générations.
But de l'essai :
Les études relatées, considérées avec d'autres données et informations importantes sur la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets pour la reproduction découlant d'une exposition répétée à la substance active et doivent notamment être suffisantes pour :
- identifier les effets directs et indirects sur la reproduction d'une exposition à la substance active ;
- identifier le taux d'accroissement des effets toxiques globaux (constatés lors des essais de toxicité chronique et à court terme) ;
- fixer la relation dose-réponse ;
- identifier les changements dans les signes et manifestations de toxicité observés ;
- fixer le NOAEL.
Situations dans lesquelles l'essai est requis :
Une étude de reproduction sur deux générations chez les rats doit toujours être relatée.
Ligne directrice pour l'essai :
Les essais doivent être effectués conformément à la directive 88/302/CEE, partie B, test de reproduction sur deux générations. En outre les poids des organes de reproduction doit être relaté.
Etudes supplémentaires :
Pour obtenir une meilleure interprétation des effets sur la reproduction et dans la mesure où cette information n'est pas encore disponible, il pourrait être utile de procéder à des études supplémentaires afin de relater les informations sur les points suivants :
- études séparées pour les mâles et les femelles ;
- études en trois étapes ("segment") ;
- test de létalité dominante pour la fertilité mâle ;
- accouplements croisés de mâles traités avec des femelles non traitées et vice-versa ;
- effet sur la spermatogénèse ;
- effets sur l'ovogenèse ;
- motilité, mobilité et morphologie des spermatozoïdes ;
- étude de l'activité hormonale.
5.6.2. Etudes de développement.
But des essais :
Les études relatées considérées en même temps que d'autres données et informations pertinentes sur la substance active doivent être suffisantes pour permettre d'évaluer les effets sur le développement de l'embryon et du foetus, à la suite d'expositions répétées à la substance active et doivent notamment être suffisantes pour :
- identifier les effets directs et indirects sur le développement de l'embryon et du foetus à la suite d'une exposition à la substance active ;
- identifier toute toxicité chez la mère ;
- établir la relation entre les réponses observées et la dose tant chez la femelle que dans sa descendance ;
- identifier les changements de signes et de manifestations de toxicité observés ;
- fixer le NOAEL.
Par ailleurs, les essais donneront des informations supplémentaires sur toute aggravation des effets toxiques globaux chez les animaux gravides.
Situations dans lesquelles l'essai est requis.
Les essais doivent toujours être effectués.
Conditions d'essai :
La toxicité pour le développement doit être déterminée chez le rat et chez le lapin après une exposition par voie orale. Noter séparément les malformations et les altérations. Un glossaire terminologique et les principes de diagnostic doivent être donnés dans le rapport pour toutes les malformations et altérations.
Ligne directrice pour les essais :
Les essais doivent être effectués conformément à la directive 88/302/CEE, partie B, étude de tératogénicité.
5.7. Etudes de neurotoxicité retardée.
But de l'essai :
L'essai doit fournir des données suffisantes pour examiner si la substance active pourrait provoquer une neurotoxicité différée après exposition aiguë.
Situations dans lesquelles les essais sont requis :
Ces études doivent être effectuées pour les substances de structure analogue ou apparentée à la structure de celles susceptibles d'induire une neurotoxicité retardée comme les organophosphates.
Ligne directrice pour les essais :
Les essais doivent être effectués conformément à la ligne directrice 418 de l'O.C.D.E.
5.8. Autres études toxicologiques.
5.8.1. Etudes de toxicité des métabolites visés au point vii de l'introduction.
Les études complémentaires concernant des substances autres que la substance active ne sont pas requises de façon routinière.
Les décisions relatives à la nécessité d'effectuer des études complémentaires doivent être prises cas par cas.
5.8.2. Etudes complémentaires sur la substance active.
Dans certains cas, il peut être nécessaire d'effectuer des études complémentaires pour clarifier certains effets observés. Ces études pourraient comprendre :
- des études sur l'absorption, la distribution, l'excrétion et le métabolisme ;
- des études sur le potentiel neurotoxique ;
- des études sur le potentiel immunotoxicologique ;
- des études par d'autres voies d'administration.
Les décisions relatives à la nécessité d'effectuer des études complémentaires doivent être prises cas par cas, compte tenu des résultats des études toxicologiques et de métabolisme existants et des types d'exposition les plus importants.
Les études requises peuvent être conçues sur une base individuelle, compte tenu des paramètres spécifiques à examiner et des objectifs à atteindre.
5.9. Données médicales.
Si elles sont disponibles, et sans préjudice des dispositions de l'article 5 de la directive 80/1107/CEE du Conseil du 27 novembre 1980 concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques pendant le travail, les données et informations pratiques importantes pour la reconnaissance des symptômes d'empoisonnement et sur l'efficacité des premiers soins et mesures thérapeutiques doivent être présentées. Des références plus spécifiques concernant l'étude sur animaux de la pharmacologie relative aux antidotes ou à la sécurité doivent être fournies. S'il y a lieu, l'efficacité d'antidotes potentiels à l'empoisonnement doit être étudiée et relatée.
Les données et informations importantes pour les effets de l'exposition de l'homme, si elles sont disponibles et ont la qualité nécessaire, ont une valeur particulière parce que confirmant le bien-fondé des extrapolations faites et des conclusions relatives aux organes cibles, aux relations doses-réponses et à la réversibilité des effets toxiques. De telles données peuvent être obtenues après une exposition accidentelle ou professionnelle.
5.9.1. Surveillance médicale du personnel de l'usine de production.
Des rapports relatifs aux programmes de surveillance de la santé du personnel, étayés d'informations détaillées sur la conception du programme, l'exposition à la substance active et l'exposition à d'autres produits chimiques, doivent être présentés. De tels rapports doivent, si possible, comprendre des données pertinentes du point de vue mécanisme d'action de la substance active. Ces rapports doivent éventuellement comporter si elles sont disponibles des données relatives aux personnes exposées dans les usines de production ou après application de la substance active (par exemple dans des essais d'efficacité).
Les informations disponibles sur la sensibilisation, y compris la réponse allergique des travailleurs et autres personnes exposées à la substance active doivent être fournies et comporter, le cas échéant, des informations relatives à toute incidence d'hypersensibilité. Les informations fournies doivent comporter des détails sur la fréquence, le niveau et la durée de l'exposition, les symptômes observés et autres informations cliniques pertinentes.
5.9.2. Observation directe, par exemple cas clinique et cas d'empoisonnement.
Les rapports disponibles provenant de sources bibliographiques publiques, concernant des cas cliniques et des cas d'empoisonnement doivent, s'ils sont empruntés à des revues autorisées ou à des rapports officiels, être présentés avec les rapports de toutes les études de suivi entreprises. Ces rapports doivent comporter des descriptions exhaustives de la nature, du degré et de la durée de l'exposition ainsi que les symptômes cliniques observés, les dispositions relatives aux premiers soins et mesures thérapeutiques appliqués ainsi que les données mesurées et les observations faites. Un résumé ou des informations succinctes sont sans intérêt.
Si elle est étayée de précisions suffisantes, une telle documentation peut présenter une valeur particulière pour confirmer la validité des extrapolations à l'homme à partir de données relatives à l'animal et pour identifier des effets néfastes imprévus particuliers à l'homme.
5.9.3. Observations sur l'exposition de la population en général et, le cas échéant, études épidémiologiques.
Lorsqu'elles existent et qu'elles sont étayées par des données sur les degrés et la durée d'exposition, et réalisées conformément à des normes (2) reconnues, des études épidémiologiques présentent un intérêt particulier et doivent être soumises.
5.9.4. Diagnostic de l'empoisonnement (détermination de la substance active, de métabolites), signes spécifiques d'empoisonnement, tests cliniques.
(2) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufactures Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991.
Une description détaillée des signes et symptômes cliniques d'empoisonnement, y compris les signes et symptômes précoces ainsi que les détails complets des tests cliniques utiles pour des fins diagnostiques, doit, le cas échéant, être fournie et comporter des informations détaillées sur l'évolution au cours du temps concernant l'ingestion, l'exposition cutanée ou l'inhalation de diverses quantités de la substance active.
5.9.5. Traitement proposé : premiers soins, antidotes, traitement médical.
Les premiers soins à appliquer en cas d'empoisonnement (réel ou supposé) et en cas de contamination des yeux doivent être prévus.
Les traitements thérapeutiques à appliquer en cas d'empoisonnement ou de contamination des yeux, y compris, éventuellement, l'utilisation d'antidote, doivent faire l'objet d'une description détaillée. Les informations fondées sur l'expérience pratique, éventuellement disponible, et, dans d'autres cas, sur des considérations théoriques, telles que l'efficacité de traitements thérapeutiques de remplacement, doivent être fournies le cas échéant. Les contre-indications liées à certains traitements, particulièrement ceux touchant les "problèmes médicaux généraux" et les conditions doivent être décrites.
5.9.6. Effets prévisibles d'un empoisonnement.
S'ils sont connus, les effets prévisibles d'un empoisonnement et la durée de ceux-ci doivent être décrits et comprendre :
- l'impact du type, du niveau et de la durée de l'exposition ou de l'ingestion ;
- les laps de temps variables entre l'exposition ou l'ingestion et le commencement du traitement.
5.10. Résumé de la toxicologie chez les mammifères et évaluation globale.
Un résumé de toutes les données et informations fournies en application des points 5.1 à 5.10 doit être présenté et doit comporter une évaluation détaillée et critique desdites données sur la base de critères et de lignes directrices pertinentes concernant l'évaluation et la prise de décision, compte tenu particulièrement des risques potentiels ou effectifs pour l'homme et les animaux ainsi que de l'ampleur, de la qualité et de la fiabilité de la base de données.
Le cas échéant, compte tenu du profil analytique des lots de la substance active (point 1.11) et de toutes études complémentaires effectuées (point 5 iv), la pertinence des données proposées pour l'évaluation du profil toxicologique de la substance fabriquée doit être étayée.
A partir d'une évaluation de la base de données ainsi que des critères et lignes directrices pertinents pour la décision, des justifications doivent être données pour les NOAEL proposés pour chaque étude pertinente.
Sur la base de ces données, des propositions fondées scientifiquement, relatives à la fixation d'une DJA, d'un NAEO (de NAEO) concernant la substance active, doivent être présentées.
6. Résidus dans ou sur les produits traités, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux.
Introduction.
i) Les informations fournies, considérées avec celles données pour une ou plusieurs préparations contenant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre une évaluation des risques pour l'homme provenant des résidus de la substance active et des métabolites pertinents, produits de dégradation et de réaction restant dans l'aliment. En outre, les informations fournies doivent être suffisantes pour :
- permettre d'arrêter une décision relative à la possibilité d'inclusion de la substance active dans la liste communautaire des substances actives ;
- préciser les conditions appropriées ou restrictions à prévoir pour toute inclusion dans la liste communautaire des substances actives.
ii) Une description détaillée (spécification) de la substance utilisée, visée au point 1.11 doit être fournie.
iii) Les études devraient être effectuées conformément aux instructions disponibles pour les procédures d'analyse réglementaires des résidus phytopharmaceutiques contenus dans les denrées alimentaires (1).
(1) Instructions en cours d'élaboration.
iv) Le cas échéant, les données sont analysées à l'aide de méthodes statistiques appropriées. Donner des informations complètes sur l'analyse statistique.
v) Stabilité des résidus pendant le stockage :
Il peut être nécessaire d'effectuer des études sur la stabilité des résidus pendant le stockage. Sauf si un composé est réputé par ailleurs volatil ou instable, les données ne sont pas requises pour les échantillons extraits et analysés dans les trente jours à compter du prélèvement des échantillons (six mois s'il s'agit d'une substance radiomarquée), pourvu que ceux-ci soient généralement congelés dans les vingt-quatre heures suivant le prélèvement des échantillons ;
Des études au moyen de substances on radiomarquées doivent être effectuées avec des substrats représentatifs et, de préférence, sur des échantillons provenant de cultures ou d'animaux traités contenant des résidus. En cas d'impossibilité, en revanche, des fractions aliquotes d'échantillons de contrôle préparés devraient être additionnées d'une quantité connue de produit chimique avant d'être entreposées dans des conditions de stockage normales ;
Si la dégradation au cours du stockage est significative (plus de 30 %), il peut être nécessaire de modifier les conditions de stockage ou de ne pas stocker les échantillons avant analyse et de répéter les études dans lesquelles les conditions de stockage n'étaient pas satisfaisantes ;
Il convient de présenter des informations détaillées sur la préparation de l'échantillon et les conditions de stockage (température et durée) des échantillons et extraits. Les données concernant la stabilité au stockage sur la base d'extraits d'échantillons devront aussi être exigées sauf si les échantillons sont analysés dans un délai de vingt-quatre heures après leur extraction.
6.1. Métabolisme, distribution et expression du résidu dans les végétaux.
But des essais.
Les objectifs de ces études sont les suivants :
- permettre une estimation des résidus finaux totaux dans la fraction pertinente des produits de la récolte qui ont été traités selon le programme prévu ;
- identifier les composants principaux du résidu final total ;
- indiquer la distribution des résidus entre les fractions pertinentes du produit de la récolte ;
- quantifier les composants principaux du résidu et établir l'efficacité des méthodes d'extraction de ces composants ;
- fixer la définition et l'expression d'un résidu.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Ces études doivent toujours être effectuées sauf s'il est possible de prouver qu'aucun résidu ne reste sur les végétaux/produits végétaux utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour animaux.
Conditions des essais.
Les études de métabolisme doivent porter sur des cultures ou catégories de culture dans lesquelles seraient utilisés des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active.
Si l'on considère une vaste gamme d'utilisation sur diverses catégories de cultures ou dans la catégorie des fruits, il convient d'effectuer des études sur au moins trois cultures sauf s'il peut être justifié qu'un métabolisme différent est peu probable. Dans les cas où l'utilisation est prévue sur diverses catégories de cultures, les études doivent être représentatives des catégories visées. A cet effet, les cultures peuvent être considérées comme appartenant à une des cinq catégories suivantes : légumes racines, cultures à feuilles, fruits, légumineuses et oléagineux, céréales. Si des études existent pour les cultures appartenant à trois de ces catégories et que les résultats démontrent que le mode de dégradation est similaire pour l'ensemble de ces trois catégories, il est peu probable que des études complémentaires soient nécessaires, sauf si l'on peut s'attendre à un métabolisme différent. Les études du métabolisme doivent aussi prendre en compte les diverses propriétés de la substance active et la méthode d'application prévue.
Evaluation des résultats des diverses études à donner au sujet du point et de la voie d'absorption (par exemple par les feuilles ou les racines) et de la distribution des résidus entre les parties caractéristiques de la culture au moment de la récolte (l'accent étant placé en particulier sur les parties pouvant être utilisées pour l'alimentation humaine ou animale). Si la substance active ou les métabolites pertinents ne sont pas absorbés par la culture, en donner l'explication. Les informations sur le mode d'action et les propriétés physico-chimiques de la substance active peuvent être utilisées pour interpréter les données des essais.
6.2. Métabolisme, distribution et expression des résidus dans les animaux d'élevage.
But des essais.
Les objectifs de ces études sont les suivants :
- identifier les principaux composants du résidu final total dans les produits animaux comestibles :
- chiffrer le taux de dégradation et d'excrétion du résidu total dans certains produits animaux (lait ou oeufs) et excrétions animales ;
- indiquer la distribution des résidus entre les produits animaux comestibles pertinents ;
- quantifier les principaux composants du résidu et démontrer l'efficacité des méthodes d'extraction de ces composants ;
- établir des données pouvant servir à la prise d'une décision sur la nécessité d'effectuer des études sur l'alimentation animale conformément au point 6.4 ;
- prendre une décision quant à la définition et l'expression d'un résidu.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les études du métabolisme sur des animaux, tels que les ruminants en lactation (par exemple la chèvre ou la vache) ou la volaille en période de ponte, ne sont requises que si l'utilisation du pesticide peut aboutir à la constitution de taux de résidus significatifs dans les aliments pour animaux (0,1 mg/kg de la ration fourragère totale ingérée, sauf cas spéciaux concernant par exemple des substances actives accumulables). S'il apparaît que les voies du métabolisme diffèrent dans des proportions significatives chez le rat par rapport aux ruminants, une étude sur le porc doit être effectuée sauf si l'on prévoit que l'absorption par les porcs ne sera pas significative.
6.3. Essais relatifs aux résidus.
But des essais.
Les objectifs de ces études sont les suivants :
- quantifier les concentrations de résidus maximales probables contenues dans les cultures traitées, au moment de la récolte ou de la sortie du stock conformément aux bonnes pratiques agricoles proposées, et
- déterminer, le cas échéant, le rythme de diminution des dépôts du produit phytopharmaceutique.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Ces études doivent toujours être effectuées lorsque le produit phytopharmaceutique doit être appliqué sur des végétaux/produits végétaux utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour les animaux ou lorsque les résidus contenus dans le sols ou dans d'autres substrats peuvent être absorbés par ces végétaux, sauf s'il est possible de pratiquer une extrapolation à partir de données adéquates sur une autre culture.
Les données d'essais relatifs aux résidus seront proposées dans le dossier de l'annexe I pour les utilisations de produits phytopharmaceutiques pour lesquels l'autorisation est demandée à la date d'introduction d'un dossier d'insertion de la substance active dans la liste communautaire des substances actives.
Conditions des essais.
Les essais contrôlés devraient correspondre aux bonnes pratiques agricoles limites proposées. Les conditions d'essai doivent prendre en considération les concentrations de résidus maximales pouvant raisonnablement se présenter (par exemple, nombre maximal d'applications proposées, utilisation de la dose maximale prévue, délais minimaux avant la récolte, périodes de rétention ou de stockage), mais restant représentatives des conditions réalistes les plus défavorables dans lesquelles la substance active serait utilisée.
Il faut produire et présenter un nombre suffisant de données pour confirmer que les schémas sont valables pour les régions et l'éventail des conditions susceptibles d'être rencontrées dans les régions en cause pour lesquelles l'utilisation du produit est recommandée.
Pour la fixation du programme d'essais contrôlés, il faudrait normalement prendre en considération des facteurs comme les différences climatiques entre zones de production, les différences dans les méthodes de production (par exemple, utilisation en plein air ou utilisation en serre), les époques de production, les types de formulation, etc.
En général, pour un ensemble comparable de conditions, les essais devraient être effectués sur au moins deux périodes de végétation. Toutes les dérogations devraient être pleinement justifiées.
Le nombre exact d'essais nécessaires peut difficilement être fixé sans évaluation préliminaire des résultats d'essai. Les exigences quant aux données minimales s'appliquent exclusivement si la comparabilité peut être établie entre zones de production, c'est-à-dire au sujet du climat, des méthodes et des périodes de végétation, etc. Dans l'hypothèse où toutes les autres variables (climat, etc.) sont comparables, un minimum de huit essais représentatifs de la zone de production proposée est exigé pour les grandes cultures. Pour les cultures d'importance mineure, il est normalement exigé quatre essais représentatifs de la zone de production proposée.
Etant donné le degré d'homogénéité intrinsèquement supérieur pour les résidus obtenus avec des traitements postérieurs à la récolte ou sur des cultures protégées, les essais relatifs à une période de production peuvent être acceptés. Pour les traitements postérieurs à la récolte, on exige, par principe, au moins quatre essais effectués de préférence en différents endroits sur diverses variétés. Une série d'essais doit être réalisée pour chaque méthode d'application et type de stockage, à moins qu'il soit possible d'identifier clairement la situation la plus défavorable quant aux résidus.
Le nombre d'études réalisées par période de végétation peut être réduit s'il peut être démontré que les niveaux de résidus dans les végétaux / produits végétaux seront inférieurs à la limite de détermination.
Si une partie significative de la culture comestible existe au moment de l'application, la moitié des essais contrôlés concernant les résidus relatés devrait inclure des données destinées à mettre en évidence l'effet du facteur temps sur la concentration de résidus présents (courbes de dégradation des résidus), sauf s'il peut être démontré que la culture comestible n'est pas touchée par l'application du produit phytopharmaceutique dans les conditions d'utilisation proposées.
6.4. Etudes sur l'alimentation des animaux.
But des essais.
L'objectif de ces études est de déterminer le taux de résidus contenus dans les produits animaux et provenant des résidus contenus dans les aliments pour animaux ou cultures fourragères.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les études relatives à l'alimentation des animaux ne sont requises que :
- si des concentrations significatives de résidus (0,1 mg/kg de la ration fourragère totale distribuée, sauf cas particuliers comme celui des substances actives qui s'accumulent) se produisent dans les végétaux ou parties de végétaux (par exemple résidus de nettoyage, déchets) utilisées pour l'alimentation animale ;
- si les études du métabolisme indiquent que des concentrations significatives de résidus (0,01 mg/kg ou une concentration supérieure à la limite de détermination, si celle-ci était supérieure à 0,01 mg/kg) peuvent se présenter dans tout tissu animal comestible, compte tenu des concentrations de résidus présentes dans les aliments potentiels pour animaux obtenues à la suite de l'administration d'une dose.
Le cas échéant, des études distinctes, relatives à l'alimentation des animaux pour les ruminants en lactation et/ou la volaille en période de ponte devraient être présentées. S'il ressort des études du métabolisme présentées conformément aux dispositions du point 6.2 que les voies métaboliques diffèrent dans des proportions significatives pour le porc comparativement aux ruminants, une étude sur l'alimentation des porcs doit être effectuée, sauf si l'on prévoit que l'absorption par les porcs ne sera pas significative.
Conditions des essais.
En général, l'aliment est administré selon trois dosages (concentration de résidus prévue, concentration trois à cinq fois supérieure et dix fois supérieure à la concentration prévue). La dose unique est calculée sur la base d'une ration fourragère théorique.
6.5. Effets de la transformation industrielle et/ou des préparations domestiques.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
La décision quant à la nécessité d'effectuer des études relatives à la transformation dépend :
- de la place prise par un produit transformé dans la ration alimentaire ou fourragère ;
- de la concentration des résidus dans le végétal ou produit végétal à transformer ;
- des propriétés physico-chimiques de la substance active ou des métabolites en cause et,
- de la possibilité que des produits de dégradation toxicologiquement significatifs puissent être découverts après la transformation des végétaux ou du produit végétal.
Des études relatives à la transformation ne sont normalement pas nécessaires si aucun résidu significatif ou décelable par analyse ne se présente dans le végétal ou le produit végétal à transformer, ou si la dose journalière théorique maximale est inférieure à 10 % de la dose journalière acceptable. En outre, des études relatives à la transformation ne sont normalement pas nécessaires pour les végétaux ou produits végétaux essentiellement consommés crus, à l'exception de ceux comprenant une fraction non comestible (par exemple agrumes, bananes, kiwis) où des données relatives à la distribution entre la peau et la pulpe peuvent être requises.
L'expression "résidu significatif" s'applique généralement à des concentrations supérieures à 0,1 mg/kg. Si le pesticide en cause se caractérise par une toxicité aiguë élevée et/ou une faible dose journalière acceptable, envisager d'effectuer des études relatives à la transformation pour des résidus décelables d'une concentration inférieure à 0,1 mg/kg.
Des études relatives aux effets sur la nature du résidu ne sont normalement pas requises si on n'applique normalement que des opérations physiques simples n'impliquant pas de changement de la température du végétal ou du produit végétal, comme le lavage, l'épluchage ou le pressage.
6.5.1. Effets sur la nature des résidus :
But des essais.
L'objectif des présentes études est de déterminer si la présence de résidus dans les produits crus entraîne ou non la formation de produits de dégradation ou de réaction pendant la transformation, ce qui peut nécessiter une évaluation séparée du risque.
Conditions de l'essai.
En fonction de la concentration et de la nature chimique du résidu contenu dans le produit cru, diverses conditions d'hydrolyse (simulant les opérations de transformation caractéristiques) représentatives doivent être examinées, le cas échéant. Il se peut aussi qu'il faille analyser les effets de processus autres que l'hydrolyse, lorsque les propriétés de la substance active ou des métabolites laissent supposer la présence de produits de dégradation toxicologiquement significatifs à la suite de ces processus. Les études sont normalement conduites avec une substance active radiomarquée.
6.5.2. Effets sur les concentrations de résidus :
But des essais.
Les principaux objectifs des présentes études sont les suivants :
- déterminer la distribution quantitative des résidus dans les divers produits intermédiaires et finis et estimer les facteurs de transfert :
- permettre une estimation plus réaliste de l'ingestion de résidus par la ration alimentaire ou fourragère.
Conditions des essais.
Les études relatives à la transformation doivent être représentatives des méthodes de transformation domestiques et/ou véritablement industrielles.
Dans le premier cas, il est habituellement nécessaire d'effectuer seulement un ensemble fondamental d'"études de bilan", représentatives des procédés communs applicables à des végétaux ou produits végétaux présentant des concentrations significatives de résidus. Le choix de ces procédés représentatifs doit être justifié. La technologie à appliquer dans les études relatives à la transformation devrait toujours correspondre, aussi étroitement que possible, aux conditions réelles normalement rencontrées. Il convient d'établir un bilan analysant sous l'angle de leur masse, les résidus contenus dans tous les produits intermédiaires et finis. L'établissement d'un tel bilan permet aussi de reconnaître toutes concentrations ou réductions des résidus dans les produits particuliers et de déterminer aussi les facteurs de transfert correspondants.
Si les produits végétaux transformés prennent une place importante dans la ration, et si l'"étude de bilan" indique qu'il pourrait se produire un transfert significatif de résidus dans le produit transformé, trois "études de suivi" doivent être effectuées en vue de déterminer la concentration des résidus ou les facteurs de dilution.
6.6. Résidus contenus dans les cultures suivantes.
But de l'essai.
L'objectif des présentes études est de permettre une évaluation des résidus pouvant être contenus dans les cultures suivantes.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Si les données obtenues conformément à l'annexe I, point 7.1, ou à l'annexe II, point 9.1, démontrent que des concentrations significatives de résidus (supérieures à 10 % de la quantité de substance active appliquée représentant le total de la substance active non modifiée et de ses principaux métabolites ou produits de dégradation) demeurent dans le sol ou les produits végétaux, tels que la paille ou les matières organiques jusqu'à l'époque des semis ou de la plantation des cultures suivantes, et pourraient faire que la concentration de résidus soit supérieure à la limite de détermination dans les cultures suivantes au moment de la récolte, il convient d'examiner la situation quant aux résidus. Ceci comprend l'analyse de la nature du résidu contenu dans les cultures suivantes et suppose au moins une estimation théorique du niveau de ces résidus. Si la probabilité de présence de résidus dans les récoltes suivantes ne peut pas être exclue, des études du métabolisme et de la distribution devraient être effectuées et suivies, si nécessaire, d'essais en champs.
Conditions de l'essai.
Si une estimation théorique des résidus contenus dans les cultures suivantes est effectuée, donner des détails complets ainsi qu'une justification.
Si des études de métabolisme et de distribution ainsi que des essais en champs sont nécessaires, il convient de les effectuer sur des cultures représentatives choisies comme représentant une pratique agricole normale.
6.7. Limites maximales de résidus proposées et définition d'un résidu.
Les limites maximales de résidus proposées doivent être totalement justifiées notamment par la production, le cas échéant, des données complètes relatives à l'analyse statistique appliquée.
Pour juger des composés à inclure dans la définition d'un résidu, il convient de tenir compte de l'importance toxicologique des composés, des quantités pouvant être présentes et de l'applicabilité des méthodes d'analyse proposées pour le contrôle après autorisation et à des fins de suivi.
6.8. Propositions relatives aux délais d'attente avant récolte pour les utilisations envisagées, ou aux délais de rétention ou de stockage en cas d'utilisations postérieures à la récolte.
Les propositions doivent être entièrement justifiées.
6.9. Estimation de l'exposition potentielle ou réelle imputable au régime alimentaire ou à d'autres causes.
Il convient d'établir de manière réaliste la prévision de l'ingestion par le régime alimentaire ou fourrager, ce qui peut se faire de manière progressive et aboutir à une prévision de plus en plus réaliste de l'ingestion. Prendre éventuellement en considération d'autres sources d'exposition caractéristiques, tels que les résidus de médicaments, notamment vétérinaires.
6.10. Résumé et évaluation du comportement des résidus.
Un résumé et une évaluation de toutes les données exposées dans la présente section doivent être effectués conformément aux lignes directrices établies par les autorités compétentes des Etats membres au sujet du format de tels résumés et évaluations. Le document doit comprendre une estimation détaillée et critique de ces données dans le contexte des lignes directrices et critères importants pour l'évaluation et la prise de décision, une importance particulière étant accordée aux risques éventuels ou réels pour l'homme et les animaux et à l'importance, la qualité et la fiabilité de la base de données ainsi qu'à l'importance toxicologique de tout métabolite rencontré chez les animaux autres que les mammifères.
Un diagramme schématique doit être établi pour le trajet métabolique dans les végétaux et animaux avec une brève explication de la distribution et des modifications chimiques en cause.
7. Devenir et comportement dans l'environnement.
Introduction.
i) Les informations fournies jointes à celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active devront être suffisantes pour permettre une évaluation du devenir et du comportement de la substance active dans l'environnement ainsi que du comportement des espèces non cibles pouvant être menacées par une exposition à la substance active, ses métabolites et produits de dégradation et de réaction quand ils peuvent avoir une incidence toxicologique ou environnementale.
ii) En particulier, les informations fournies relatives à la substance active, jointes à d'autres informations pertinentes, ainsi que celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active devront être suffisantes pour :
- permettre une décision quant à l'inclusion éventuelle de la substance active dans l'annexe I ;
- fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à toute inclusion sur la liste des substances actives ;
- classer la substance active quant aux risques ;
- fixer les symboles de danger, les indications relatives au danger et les phrases types relatives à la nature des risques et aux conseils de prudence pour la protection de l'environnement, à faire figurer sur l'emballage (conteneurs) ;
- prévoir la dispersion, le devenir et le comportement dans l'environnement de la substance active et des métabolites et produits de dégradation et de réaction significatifs ainsi que les durées correspondantes ;
- identifier les espèces et populations non cibles menacées en raison d'une exposition éventuelle,
et
- identifier les mesures nécessaires afin de minimiser la contamination de l'environnement et l'incidence sur les espèces non cibles.
iii) Une description détaillée (spécification) du matériau utilisé mentionnée à la section 1, point 11, doit être fournie. Lorsque les essais sont effectués avec la substance active, le matériau utilisé doit posséder les spécifications du produit utilisé dans la fabrication des préparations à autoriser, sauf s'il s'agit d'un produit radiomarqué.
Si des études sont effectuées avec de la substance active produite en laboratoire ou dans une installation pilote, elles doivent être répétées avec de la substance active fabriquée industriellement, sauf s'il peut être justifié que le matériau test utilisé est essentiellement le même pour les essais et les évaluations à caractère environnemental.
iv) Si les essais sont effectués à l'aide d'une substance radiomarquée, le marquage doit être situé à des emplacements (un ou plusieurs si nécessaire) permettant l'analyse des voies du métabolisme et de la dégradation ainsi que les études sur la dispersion de la substance active et de ses métabolites, produits de réaction et de dégradation dans l'environnement.
v) Il peut être nécessaire d'effectuer des études séparées concernant les métabolites, les produits de dégradation ou de réaction quand ces produits peuvent constituer un risque significatif pour les organismes non cibles ou la qualité de l'eau, du sol et de l'air et quand leurs effets ne peuvent être évalués à partir des résultats concernant la substance active. Avant d'effectuer ces études, il convient de tenir compte des informations des sections 5 et 6.
vi) Il convient, le cas échéant, de concevoir les essais et d'analyser les données sur la base de méthodes statistiques appropriées.
Les analyses statistiques doivent être décrites en détail (par exemple toutes les estimations ponctuelles doivent être fournies avec des intervalles de confiance, les valeurs de probabilité exactes plutôt que la mention significatif/non significatif).
7.1. Devenir et comportement dans le sol.
Toutes les informations pertinentes concernant le type et les propriétés du sol utilisé pour les études, y compris le pH, la teneur en carbone organique, la capacité d'échange cationique, la granulométrie et la capacité de rétention d'eau à pF = 0 et pF = 2,5 doivent être rapportées conformément aux normes ISO ou autres normes internationales applicables.
La biomasse microbienne des sols utilisés pour les études de dégradation en laboratoire doit être déterminée juste avant le début et à la fin de l'étude.
Il est recommandé d'utiliser, dans la mesure du possible, les mêmes sols au cours de toutes les études sur sol réalisées en laboratoire.
Les sols utilisés pour les études de dégradation ou de mobilité doivent être choisis en fonction de leur caractère représentatif de la gamme de sols typiques des différentes régions de la Communauté où l'utilisation existe ou est prévue et doivent :
- couvrir une gamme de teneur en carbone organique, de distribution granulométrique et de pH,
et
- couvrir les gammes de pH suivantes :
- 4,5 à 5,5 ;
- 6 à 7 et 8 (approximativement) quand, sur la base d'autres informations, il existe une suspicion de dégradation ou de mobilité dépendantes du pH (par exemple solubilité et taux d'hydrolyse "points 2.7 et 2.8").
Les sols utilisés doivent, dans la mesure du possible, être fraîchement prélevés. Si l'utilisation de sols stockés est inévitable, le stockage doit être effectué de manière adéquate pendant une durée limitée, dans des conditions définies et rapportées. Les sols stockés pendant des périodes plus longues ne peuvent être utilisés que pour des études d'absorption et de désorption.
Le sol sélectionné pour effectuer les études ne devra pas présenter de caractéristiques extrêmes en ce qui concerne des paramètres tels que la distribution granulométrique, la teneur en carbone organique et le pH.
Les sols devront être prélevés et manipulés conformément aux normes ISO 10381-6 (qualité des sols - échantillonnage - guide du prélèvement, de la manipulation et du stockage des sols pour l'évaluation des processus microbiens en laboratoire). Tous les écarts doivent être rapportés et justifiés.
Les études au champ doivent être effectuées dans des conditions aussi proches que possible de la pratique agricole normale sur une gamme de types de sol et de conditions climatiques représentative de la (des) zone(s) d'utilisation.
Les conditions météorologiques doivent être indiquées dans le cas d'études au champ.
7.1.1. Voie et vitesse de dégradation.
7.1.1.1. Voie de dégradation.
But des essais.
Les données et informations fournies, jointes à d'autres données et informations pertinentes, devront être suffisantes pour permettre :
- d'identifier, dans la mesure du possible, l'importance relative des types de processus mis en jeu (importance relative de la dégradation chimique et de la dégradation biologique) ;
- d'identifier les composés présents représentant constamment plus de 10 p. 100 de la quantité de substance active ajoutée ainsi que, dans la mesure du possible, les résidus non extractibles ;
- d'identifier également, dans la mesure du possible, les composés représentant moins de 10 p. 100 de la quantité de substance active ajoutée ;
- d'établir les proportions relatives des composés (bilan massique),
et
- de définir le résidu dans le sol auquel les espèces non cibles sont exposées ou peuvent l'être.
Lorsqu'il est fait référence aux résidus non extractibles, ceux-ci sont définis comme des espèces chimiques, provenant des pesticides utilisés conformément aux bonnes pratiques agricoles, ne pouvant être extraites à l'aide de méthodes qui ne modifient pas sensiblement la nature chimique de ces résidus. Ces résidus non extractibles ne sont pas supposés inclure des fragments formés par des voies métaboliques conduisant à des produits naturels.
7.1.1.1.1. Dégradation aérobie.
Situation dans lesquelles les essais sont requis.
La (les) voie(s) de dégradation doit (doivent) toujours être décrite(s) sauf quand la nature et le mode d'utilisation des préparations contenant la substance active excluent la possibilité d'une contamination du sol comme dans le cas des emplois sur des produits stockés ou des traitements de cicatrisation pour les arbres.
Modalités des essais.
La (les) voie(s) de dégradation doit (doivent) être décrite(s) pour un seul sol.
Les résultats obtenus doivent être présentés sous forme de schémas où figurent les voies concernées et sous forme de bilan présentant la distribution du marquage radioactif en fonction du temps entre :
- la substance active ;
- le CO2 ;
- les composants volatils autres que le CO2 ;
- les produits de transformation individuels identifiés ;
- les substances extractibles non identifiées,
et
- les résidus non extractibles présents dans le sol.
L'étude des voies de dégradation doit comprendre toutes les opérations possibles permettant de caractériser et de quantifier les résidus non extractibles formés au bout d'une période de 100 jours quand ils dépassent 70 p. 100 de la substance active appliquée. Le choix des meilleures techniques et méthodologies à appliquer s'effectue cas par cas. Une justification doit être fournie quand les composants impliqués ne sont pas caractérisés.
La durée normale de l'étude est de 120 jours, sauf quand, au bout d'une période plus courte, les taux de résidus non extractibles et de CO2 peuvent être extrapolés avec certitude à une période de 100 jours.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides Society of Environmental Toxicology and Chemistry (Setac), 1995. Procedures for Assessing the Environmental Fate and Ecotoxicity of Pesticides, ISBN 90-5607-002-9.
7.1.1.1.2. Etudes complémentaires.
Dégradation anaérobie.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Une étude de dégradation anaérobie doit être rapportée à moins qu'il puisse être justifié que l'exposition à des conditions anaérobies des produits phytopharmaceutiques concernant la substance active n'est pas probable.
Modalités et ligne directrice des essais.
Mêmes dispositions que celles des titres correspondants au point 7.1.1.1.1.
Photodégradation dans le sol.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Une étude de photodégradation dans le sol doit être rapportée à moins qu'il ne puisse être justifié que le dépôt de la substance active à la surface du sol n'est pas probable.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
7.1.1.2. Vitesse de dégradation.
7.1.1.2.1. Etudes de laboratoire.
But des essais.
Les études de dégradation dans le sol devront fournir les meilleures estimations possibles du temps nécessaire à la dégradation de 50 p. 100 et de 90 p. 100 (DT50 lab et DT90 lab) de la substance active ainsi que des métabolites et produits de réaction et de dégradation ayant une incidence toxicologique et environnementale dans des conditions de laboratoire.
Dégradation aérobie.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
La vitesse de dégradation dans le sol doit toujours être rapportée, sauf quand la nature et le mode d'utilisation des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active excluent la possibilité d'une contamination du sol comme c'est le cas pour les emplois sur des produits stockés ou les traitements de cicatrisation des arbres.
Modalités des essais.
La vitesse de dégradation aérobie de la substance active dans trois types de sol en plus des informations citées au point 7.1.1.1.1 doit être rapportée.
Une étude supplémentaire doit être effectuée à 10 °C sur l'un des sols utilisés pour l'étude de la dégradation à 20 °C afin d'étudier l'incidence de la température sur la dégradation jusqu'à ce que l'on dispose d'un modèle validé de calcul communautaire pour l'extrapolation des vitesses de dégradation aux basses températures.
La durée normale de l'étude est de 120 jours sauf si plus de 90 p. 100 de la substance active sont dégradés avant l'expiration de cette période.
Des études similaires pour trois types de sols doivent être rapportées pour tous les métabolites et produits de dégradation et de réaction qui sont présents dans les sols et qui représentent à tout moment de l'étude plus de 10 p. 100 de la quantité de substance active ajoutée, sauf quand il est possible de calculer leurs valeurs de DT50 à partir des résultats des études de dégradation réalisées avec la substance active.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
Dégradation anaérobie.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
La vitesse de dégradation en conditions anaérobies de la substance active doit être étudiée quand une étude anaérobie doit être effectuée conformément au point 7.1.1.1.2.
Modalités des essais.
La vitesse de dégradation en conditions anaérobies de la substance active doit être étudiée dans le sol utilisé pour l'étude anaérobie effectuée conformément au point 7.1.1.1.2.
La durée normale de l'étude est de 120 jours sauf si plus de 90 p. 100 de la substance active sont dégradés avant l'expiration de cette période.
Des études similaires pour un type de sol doivent être relatées pour tous les métabolites et produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale qui sont présents dans le sol et représentent à tout moment de l'étude plus de 10 p. 100 de la quantité de substance active ajoutée, sauf quand il est possible de calculer leurs valeurs de DT50 à partir des résultats des études de dégradation réalisées avec la substance active.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
7.1.1.2.2. Etudes au champ.
Etudes de dissipation dans le sol.
But des essais.
Les études de dissipation dans le sol devraient fournir des estimations du temps nécessaire à la dissipation de 50 p. 100 et de 90 p. 100 (DT50f et DT90f) de la substance active dans des conditions de terrain. Si nécessaire, des informations concernant les métabolites et les produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale doivent être mentionnées.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les essais doivent être effectués quand la DT50 lab déterminée à une température de 20 °C et avec une teneur en humidité du sol correspondant à une proche d'une valeur de pF de 2 à 2,5 (succion) est supérieure à 60 jours.
Si les produits phytopharmaceutiques contenant la substance active sont destinés à une utilisation dans des conditions climatiques froides, les essais doivent être effectués quand la DT 50 lab, déterminée à une température de 10 °C et avec une teneur en humidité du sol correspondant à une valeur de pF de 2 à 2,5 (succion) est supérieure à quatre-vingt-dix jours.
Modalités des essais.
Les études individuelles effectuées sur une gamme de sols représentatifs (en général quatre types de sol différents) doivent être poursuivies jusqu'à ce que plus de 90 p. 100 de la quantité utilisée se soient dissipés. La durée maximale de ces études est de 24 mois.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
Etudes de résidus dans le sol.
But des essais.
Les études de résidus dans le sol doivent fournir des estimations des niveaux de résidus dans le sol à la récolte ou au moment du semis ou de la mise en place des cultures suivantes.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les études de résidus dans le sol doivent être rapportées quand la DT 50 lab est supérieure à un tiers de la période qui va de l'application à la récolte et quand l'absorption par la culture suivante est possible, sauf quand les résidus dans le sol au moment du semis ou de la mise en place de la culture suivante peuvent être évalués avec fiabilité à partir des données fournies par les études de dissipation dans le sol ou quand il peut être justifié que ces résidus ne peuvent pas être phytotoxiques ou atteindre un niveau de résidus inacceptable dans les rotations culturales.
Modalités des essais.
Les études doivent être poursuivies jusqu'à la récolte ou jusqu'au semis ou la mise en place des cultures suivantes, à moins que plus de 90 p. 100 de la quantité appliquée ne se soient dissipés.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
Etudes d'accumulation dans le sol.
But des essais.
Les essais devront fournir des données suffisantes permettant d'évaluer la possibilité d'accumulation de résidus de la substance active, des métabolites et des produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Quand, sur la base des études de dissipation dans le sol, il est établi que la DT 90f est supérieure à un an et quand une application répétée est envisagée, au cours de la même période de végétation ou d'années successives, la possibilité d'accumulation de résidus dans le sol et le niveau auquel une concentration plateau est atteinte doivent être étudiés sauf quand des informations fiables peuvent être fournies par calcul au moyen d'un modèle ou un autre type d'évaluation approprié.
Modalités des essais.
Les études au champ de longue durée doivent être effectuées sur deux sols appropriés et comporter des applications multiples.
Avant d'effectuer ces études, le demandeur doit obtenir l'accord des autorités compétentes sur le type d'étude à effectuer.
7.1.2. Adsorption et désorption.
But des essais.
Les données et informations fournies, jointes à d'autres données et informations pertinentes, devront être suffisantes pour déterminer le coefficient d'adsorption de la substance active et des métabolites et produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les études doivent toujours être rapportées sauf quand la nature et le mode d'utilisation des préparations contenant la substance active excluent toute possibilité de contamination du sol comme dans le cas des emplois sur des produits stockés ou des traitements de cicatrisation pour les arbres.
Modalités de essais.
Les études sur la substance active doivent être rapportées pour quatre types de sol.
Pour au moins trois types de sol, des études similaires doivent être rapportées pour tous les métabolites et produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale et qui, dans les études de dégradation dans le sol, représentent à tout moment plus de 10 p. 100 de la quantité de substance active ajoutée.
Ligne directrice. Méthode OCDE 106.
7.1.3. Mobilité dans le sol.
7.1.3.1. Etudes de lixiviation sur colonne.
But des essais.
L'essai doit fournir des données suffisantes pour évaluer la mobilité et le potentiel de lixiviation de la substance active et, si possible, des métabolites et produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les études portant sur quatre sols doivent être effectuées quand il n'est pas possible d'obtenir des valeurs fiables des coefficients d'adsorption dans les études d'adsorption et de désorption fournies par l'application du point 7.1.2.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
7.1.3.2. Lixiviation sur colonne de résidus vieillis.
But des essais.
Les essais doivent fournir des données suffisantes pour estimer la mobilité et le potentiel de lixiviation des métabolites et des produits de dégradation et de réaction ayant une incidence environnementale.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les études doivent être effectuées sauf :
- quand la nature et le mode d'utilisation des préparations contenant la substance active excluent toute possibilité de contamination du sol comme dans le cas des emplois sur des produits stockés ou des traitements de cicatrisation des arbres,
ou
- quand une étude distincte relative aux métabolites et aux produits de dégradation ou de réaction a été effectuée conformément au point 7.1.2 ou au point 7.1.3.1.
Modalités des essais.
La (les) période(s) de vieillissement doit(vent) être déterminée(s) sur la base d'un examen du schéma de dégradation de la substance active et des métabolites afin de garantir la présence d'un spectre pertinent de métabolites au moment de la lixiviation.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
7.1.3.3. Etudes lysimétriques ou études de lixiviation au champ.
But des essais.
Les essais doivent fournir des données concernant :
- la mobilité dans le sol ;
- le potentiel de lixiviation vers les eaux souterraines ;
- la dispersion potentielle dans le sol.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
L'avis des spécialistes sera nécessaire afin de décider si les études lysimétriques ou les études de lixiviation au champ doivent être effectuées compte tenu des résultats des études de dégradation et d'autres études de mobilité et des concentrations environnementales prévisibles dans les eaux souterraines (PECGW) calculées conformément aux dispositions de l'annexe II, section 9. Le type et les conditions de l'étude à mener doivent faire l'objet d'une discussion avec les autorités compétentes.
Modalités des essais.
La conception des dispositifs expérimentaux et des études individuelles requiert le plus grand soin afin de garantir que les résultats obtenus puissent être utilisés à des fins d'évaluation. Les études doivent inclure la situation du cas réaliste le plus défavorable, compte tenu du type de sol, des conditions climatiques, de la dose d'application, et de la fréquence et de la période d'application.
Il convient d'analyser l'eau percolée au travers des colonnes de sol à intervalles appropriés et de déterminer les résidus dans les végétaux à la récolte. Les résidus contenus dans au moins cinq couches du profil de sol doivent être déterminés en fin d'essai. Il convient d'éviter les prélèvements intermédiaires d'échantillons, étant donné que l'extraction de végétaux (sauf pour la récolte conformément à la pratique agricole normale) et de carottes de sol influence le processus de lixiviation.
Il convient d'effectuer des relevés de précipitations, de température du sol et de l'air à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine).
Etudes lysimétriques.
Modalités des essais.
La profondeur minimale des lysimètres doit être de 100 cm. La profondeur maximale doit être de 130 cm. Les monolithes de sol doivent être intactes. Les températures du sol doivent être similaires aux température du terrain, une irrigation supplémentaire doit éventuellement être pratiquée afin de garantir une croissance optimale des végétaux et une infiltration de l'eau en quantité similaire à celle des régions pour lesquelles une autorisation est demandée. Quand, au cours de l'étude, le sol doit être remanié pour des raisons agricoles, il ne doit pas l'être sur une profondeur dépassant 25 cm.
Etudes de lixiviation du champ.
Modalités des essais.
Des informations relatives au niveau piézométrique de la nappe phréatique dans les champs d'essais doivent être fournies. Si des fissurations du sol sont observées au cours de l'étude, elles doivent faire l'objet d'une description exhaustive.
Une attention particulière doit être portée au nombre et à l'emplacement des dispositifs de prélèvement de l'eau. L'installation dans le sol de ces dispositifs ne doit pas donner lieu à l'apparition de voies d'infiltration privilégiées.
Ligne directrice des essais.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
7.2. Devenir et comportement dans l'eau et l'air.
But des essais.
Les informations et données fournies, jointes à celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active, ainsi que d'autres informations pertinentes devront être suffisantes pour permettre d'établir ou d'estimer :
- la persistance dans les systèmes aquatiques (sédiments de fond et eau, y compris les matières en suspension) ;
- le niveau de danger auquel les organismes vivant dans les sédiments, l'eau et l'air sont exposés ;
- le potentiel de contamination des eaux de surface et des eaux souterraines.
7.2.1. Voie et vitesse de dégradation dans les systèmes aquatiques (autres aspects qu'au point 2.9).
But des essais.
Les données et les informations fournies, jointes à d'autres données et informations pertinentes, devront être suffisantes pour :
- identifier l'importance relative des types de processus impliqués (importance relative de la dégradation chimique et de la dégradation biologique) ;
- identifier, dans la mesure du possible, les différents composés ;
- établir les proportions relatives des composés présents et leur distribution entre l'eau, matières en suspension incluses, et le sédiment,
et
- permettre de définir les résidus auxquels les espèces non cibles sont exposées ou peuvent l'être.
7.2.1.1. Hydrolyse.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Il convient toujours d'effectuer des essais ayant pour objet les métabolites et les produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale et représentant à tout moment plus de 10 p. 100 de la quantité de substance active ajoutée sauf si l'on dispose d'informations suffisantes relatives à leur dégradation grâce au test effectué conformément au point 2.9.1.
Modalités et ligne directrice des essais.
Mêmes dispositions qu'aux titres correspondants du point 2.9.1.
7.2.1.2. Dégradation photochimique.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les essais ayant pour objet les métabolites et les produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale et représentant à tout moment plus de 10 p. 100 de la quantité de substance active ajoutée doivent toujours être réalisés sauf si l'on dispose d'informations suffisantes relatives à leur dégradation grâce au test effectué conformément aux points 2.9.2 et 2.9.3.
Modalités des essais et ligne directrice.
Mêmes dispositions qu'aux titres correspondants des points 2.9.2 et 2.9.3.
7.2.1.3. Dégradation biologique.
7.2.1.3.1. Biodégradabilité facile.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
L'essai doit toujours être réalisé sauf s'il n'est pas exigé conformément aux dispositions de l'annexe VI de la directive 67/548/CEE concernant la classification de la substance active.
Ligne directrice. Méthode C4 CEE.
7.2.1.3.2. Etude de système eau-sédiment.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
L'essai doit toujours être rapporté sauf s'il peut être justifié qu'aucune contamination des eaux de surface n'est possible.
Ligne directrice.
Méthodes Setac d'évaluation du devenir dans l'environnement et de l'écotoxicité des pesticides.
7.2.1.4. Dégradation dans la zone saturée.
Situations dans lesquelles les essais sont requis.
Les taux de transformation, dans la zone saturée, des substances actives et des métabolites, des produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale peuvent fournir des informations utiles sur le devenir de ces substances dans les eaux souterraines.
Modalités des essais.
L'avis des spécialistes est requis pour déterminer si ces informations sont nécessaires. Avant d'effectuer ces études, le pétitionnaire doit obtenir l'accord des autorités compétentes sur le type d'étude à effectuer.
7.2.2. Voie et vitesse de dégradation dans l'air (autres aspects qu'au point 2.10).
Instructions en cours d'élaboration.
7.3. Définition du résidu.
En fonction de la composition chimique des résidus présents dans le sol, l'eau ou l'air résultant de l'utilisation ou de l'utilisation proposée d'un produit phytopharmaceutique contenant la substance active, il convient de faire une proposition pour la définition du résidu en tenant compte à la fois des niveaux relevés et de leur incidence toxicologique et environnementale.
7.4. Données de surveillance.
Les données de surveillance disponibles concernant le devenir et le comportement de la substance active et des métabolites et produits de dégradation et de réaction ayant une incidence toxicologique et environnementale doivent être rapportées.
8. Etudes écotoxicologiques.
Introduction.
i) Les informations fournies, jointes à celles qui concernent une ou plusieurs préparations contenant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre d'évaluer l'impact sur les espèces non cibles (flore et faune) dont l'exposition à la substance active, à ses métabolites et à ses produits de dégradation et de réaction peut être dangereuse, lorsque ces produits ont une importance pour l'environnement. L'impact peut être dû à une exposition unique et prolongée et peut être réversible ou irréversible.
ii) En particulier, les informations fournies sur la substance active, jointes aux autres informations pertinentes et aux informations relatives à une ou plusieurs préparations contenant cette substance active, doivent être suffisantes pour :
- décider si la substance active peut ou non être incluse dans la liste des substances actives ;
- spécifier les conditions ou restrictions appropriées devant accompagner toute inclusion dans la liste des substances actives ;
- permettre une évaluation des risques à court aussi bien qu'à long terme pour les espèces non cibles (populations, communautés et processus, selon le cas) ;
- classer la substance active en fonction du danger ;
- préciser les précautions à prendre pour protéger les espèces non cibles ;
- définir les symboles des dangers, les indications du danger et les phrases relatives à la nature des risques ainsi qu'aux conseils de prudence pour la protection de l'environnement à faire figurer sur les emballages (conteneurs).
iii) Il est nécessaire de faire état de tous les effets potentiellement néfastes constatés au cours des investissements écotoxicologiques de routine et de réaliser et rapporter, si les autorités compétentes le demandent, les études supplémentaires qui se révéleraient nécessaires pour déceler les éventuels mécanismes en cause et évaluer la signification de ces effets. Il est indispensable de rapporter toutes les données et les informations biologiques disponibles concourant à l'évaluation du profil écotoxicologique de la substance active.
iv) Les informations sur le sort et le comportement dans l'environnement, établies et présentées conformément aux points 7.1 à 7.4 et sur les niveaux des résidus dans les végétaux établis et présentés conformément au chapitre 6, sont essentielles pour l'évaluation de l'impact sur les espèces non cibles, car, associées aux renseignements sur la nature de la préparation et son mode d'emploi, elles définissent la nature et l'ampleur de l'exposition potentielle. Les études et les informations toxicocinétiques et toxicologiques présentées conformément aux points 5.1 et 5.8 fournissent des données essentielles sur la toxicité pour les vertébrés et les mécanismes en cause.
v) S'il y a lieu, des essais devraient être mis au point et les données obtenues devraient être analysées à l'aide de méthodes statistiques appropriées. Tous les détails de l'analyse statistique sont à noter (par exemple, toutes les estimations doivent être délimitées par un intervalle de confiance, il vaut mieux indiquer des valeurs "p" exactes au lieu de préciser qu'une valeur est significative/non significative).
Substance d'essai.
vi) Il est indispensable de fournir une description détaillée (spécification) du produit utilisé, conformément aux dispositions du point 1.11. Lorsque les essais sont effectués au moyen de la substance active, le produit utilisé devrait répondre aux spécifications qui seront retenues dans la fabrication des préparations à autoriser, sauf en cas d'utilisation de produit marqué.
vii) Lorsque les études sont réalisées sur la substance active produite en laboratoire ou dans une unité de production pilote, elles devront être répétées sur la substance active fabriquée, à moins qu'il puisse être prouvé que la substance d'essai utilisée est essentiellement la même aux fins des essais et de l'évaluation du comportement écotoxicologique. En cas de doute, il y a lieu de présenter des études de recoupement appropriées permettant de trancher quant à l'éventuelle nécessité de répéter les études.
viii) Dans le cas d'études prévoyant une administration prolongée pendant une certaine période, cette administration devrait être effectuée, de préférence, au moyen d'un seul lot de substance active, si la stabilité de celle-ci le permet.
Si une étude comporte l'utilisation de doses différentes, la relation entre dose et effet néfaste doit être notée.
ix) Dans toutes les études d'alimentation, il y a lieu d'indiquer la dose moyenne administrée, voire, si possible, la dose en mg/kg de poids corporel. Lorsque l'administration s'effectue par les rations alimentaires, le composé d'essai doit y être distribué uniformément.
x) Des études séparées sur les métabolites, les produits de dégradation ou de réaction peuvent s'imposer lorsque ces composés peuvent présenter un risque non négligeable pour les organismes non cibles et que les résultats des études portant sur la substance active ne permettent pas d'évaluer leurs effets. Avant de procéder à ces études, il convient de tenir compte des informations résultant des chapitres 5, 6 et 7.
Organismes d'essai.
xi) Pour faciliter l'évaluation de la signification des résultats obtenus, y compris l'estimation de la toxicité intrinsèque et des facteurs influençant la toxicité, il faudrait utiliser, dans la mesure du possible, des individus appartenant à la même souche ou à la même origine certifiée de l'espèce faisant l'objet des différents essais de toxicité.
8.1 Effets sur les oiseaux.
8.1.1. Toxicité orale aiguë.
Objet de l'essai.
Dans la mesure du possible, l'essai devrait permettre d'établir les valeurs de la DL 50, la dose seuil létale, les temps de réponse et de récupération et le NSEO et doit faire état des observations pathologiques significatives à l'autopsie.
Circonstances où l'essai est requis.
Il est indispensable de rechercher les effets éventuels de la substance active sur les oiseaux, sauf dans les cas où la substance active est destinée exclusivement à l'incorporation dans des préparations à utiliser uniquement dans des espaces clos (tels que des serres ou des entrepôts de denrées alimentaires).
Conditions de l'essai.
La toxicité orale aiguë de la substance active pour une espèce de caille (japonaise) (Coturnix coturnix japonica) ou colin de Virginie (Colinus virginianus) ou pour le canard colvert (Anas platyrhynchos) doit être déterminée. La dose maximale utilisée dans les essais ne dépassera pas 2 000 mg/kg de poids corporel.
Lignes directrices.
Setac. Procédures d'évaluation du comportement environnemental et de l'écotoxicité des pesticidesSociety of Environmental Toxicology and Chemistry (Setac), 1995. Procedures for Assessing the Environmental Fate and Ecotoxicity of Pesticides, ISBN 90-5607-002-9.
8.1.2. Toxicité alimentaire à court terme.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir la toxicité alimentaire à court terme (la CL 50, la plus faible concentration létale, si possible la concentration sans effet observé - CSEO -, les temps de réponse et de récupération) et faire état des observations pathologiques significatives à l'autopsie.
Circonstances où l'essai est requis.
La toxicité alimentaire (cinq jours) de la substance active pour les oiseaux doit toujours être testée sur une espèce, sauf lorsqu'il est fait état d'une étude réalisée selon les dispositions du point 8.1.3. Lorsque le NSEO oral aigu est m 500 mg/kg de poids corporel ou lorsque la CSEO à court terme est l 500 mg/kg d'aliment, l'essai doit être répété sur une deuxième espèce.
Conditions de l'essai.
La première espèce étudiée doit être la caille ou le canard colvert. Si une deuxième espèce doit être testée, elle ne doit pas être apparentée à la première.
Lignes directrices.
L'essai doit être réalisé en conformité avec la méthode 205 de l'OCDE.
8.1.3. Toxicité subchronique et reproduction.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir la toxicité subchronique de la substance active pour les oiseaux ainsi que la toxicité pour leur reproduction.
Circonstances où l'essai est requis.
Il est obligatoire de déterminer la toxicité subchronique ou de reproduction de la substance active pour les oiseaux, sauf s'il est prouvé que l'exposition continue ou répétée des adultes ou l'exposition des sites de nidification pendant la période de reproduction est improbable.
Lignes directrices.
L'essai doit être réalisé en conformité avec la méthode 206 de l'OCDE.
8.2. Effets sur les organismes aquatiques.
Les données des essais visés aux points 8.2.1, 8.2.4 et 8.2.6 doivent être soumises pour toutes les substances actives, même s'il n'est pas attendu que les produits phytopharmaceutiques qui la contiennent puissent atteindre les eaux de surface dans les conditions d'emploi proposées. Ces données sont requises en vertu des dispositions de l'annexe VI de la directive 67/548/CEE pour le classement de la substance active.
Les données rapportées doivent être étayées par des données analytiques sur les concentrations de la substance d'essai dans les milieux d'essai.
8.2.1. Toxicité aiguë pour les poissons.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir la toxicité aiguë (CL 50) et exposer les détails des effets observés.
Circonstances où l'essai est requis.
L'essai doit toujours être réalisé.
Conditions de l'essai.
La toxicité aiguë de la substance active doit être déterminée pour la truite arc-en-ciel (Oncorhynchus mykiss) et pour une espèce de poisson des eaux chaudes. Lorsque des essais doivent être effectués sur les métabolites, les produits de dégradation ou de réaction, l'espèce retenue sera la plus sensible des deux espèces dans l'essai d'exposition à la substance active.
Lignes directrices.
L'essai doit être effectué conformément à l'annexe de la directive 92/69/CEE de la Commission portant dix-septième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives au classement, à l'emballage et à l'étiquetage des substances dangereuses, méthode C 1.
8.2.2. Toxicité chronique pour les poissons.
Circonstances où l'essai est requis.
Une étude de toxicité chronique doit toujours être effectuée, sauf s'il est prouvé que l'exposition continue ou répétée des poissons est improbable ou que l'on dispose d'une étude adéquate de microcosme ou de mésocosme.
Un jugement d'expert est nécessaire pour décider des essais à effectuer. En particulier, lorsqu'il s'agit d'une substance active à risques (liés à sa toxicité pour le poisson ou à son exposition potentielle), le demandeur doit soumettre le type d'essai à effectuer à l'agrément des autorités compétentes.
Un essai de toxicité pour les poissons dans les premières phases de la vie peut être approprié lorsque le FBC est compris entre 100 et 1 000 ou que le CL 50 de la substance active est < 0,1 mg/l.
Un essai du cycle biologique des poissons peut être approprié :
- lorsque le facteur de bioconcentration est supérieur à 1 000 et que l'élimination de la substance active au cours d'une phase d'épuration de 14 jours est inférieure à 95 p. 100,
ou
- que la substance est stable dans l'eau ou dans le sédiment (DT 90 > 100 jours).
Les poissons juvéniles ne doivent pas faire l'objet d'un essai de toxicité chronique lorsqu'un essai de toxicité sur les premières phases de la vie ou qu'un essai sur le cycle biologique a été effectué de même, il n'est pas nécessaire de procéder à un essai de toxicité sur les premières phases de la vie lorsqu'un essai sur le cycle biologique a été effectué.
8.2.2.1. Essai de toxicité chronique pour les poissons juvéniles.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir les effets sur la croissance, le niveau seuil des effets létaux ou des effets observés, la CSEO et les détails des effets observés.
Conditions de l'essai.
L'essai doit être pratiqué sur la truite arc-en-ciel juvénile, après une exposition de 28 jours à la substance active. Il doit fournir des informations sur les effets sur la croissance et le comportement.
8.2.2.2. Essai de toxicité pour les poissons dans les premières phases de la vie.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir les effets sur la croissance, le niveau seuil des effets létaux et des effets observés, la CSEO et les détails des effets observés.
Directives.
L'essai doit être effectué en conformité avec la méthode 210 de l'OCDE.
8.2.2.3. Essai sur le cycle biologique des poissons.
Objet de l'essai.
L'essai permettra d'établir les effets sur la reproduction des générations parentales et sur la viabilité des générations de descendants.
Conditions de l'essai.
Le demandeur doit solliciter au préalable l'agrément des autorités compétentes sur la nature et les conditions de l'essai à effectuer.
8.2.3. Bioconcentration chez le poisson.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir les facteurs de la bioconcentration à l'équilibre (FBC), les constantes des taux d'accumulation et des taux d'élimination, calculés pour chaque substance d'essai, ainsi que les limites de confiance correspondantes.
Circonstances où l'essai est requis.
Le potentiel de bioconcentration des substances actives, des métabolites et des produits de dégradation ou de réaction, susceptibles de se déposer dans les tissus adipeux (tel que le log POE 3 - voir chapitre 2, point 2.8, ou d'autres indications relatives à la bioconcentration), doit être déterminé et rapporté, à moins qu'il ne soit prouvé qu'une exposition entraînant une bioconcentration est improbable.
Lignes directrices.
L'essai doit être effectué en conformité avec la méthode 305 E de l'OCDE.
8.2.4. Toxicité aiguë pour les invertébrés aquatiques.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir la toxicité aiguë à 24 et 48 heures de la substance active, exprimée sous forme de concentration médiane effective (CE 50) provoquant l'immobilisation et, si possible, la concentration la plus élevée ne provoquant pas d'immobilisation.
Circonstances où l'essai est requis.
La toxicité aiguë doit toujours être déterminée pour Daphnia (de préférence, Daphnia magna). Lorsque des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active doivent être utilisés directement dans ou sur des eaux de surface, des données additionnelles doivent être communiquées au sujet d'au moins une espèce représentative de chacun des groupes suivants : insectes aquatiques, crustacés aquatiques (d'une espèce non apparentée à Daphnia) et mollusques aquatiques.
Lignes directrices.
L'essai doit être effectué en conformité avec la directive 92/69/CEE, méthode C 2.
8.2.5. Toxicité chronique pour les invertébrés aquatiques.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir, si possible, les valeurs de la CE 50 concernant des effets tels que l'immobilisation et la reproduction ainsi que la concentration la plus élevée n'ayant aucun effet sur la mortalité ou la reproduction (CSEO) et des détails des effets observés.
Circonstances où l'essai est requis.
L'essai sur Daphnia et sur au moins une espèce représentative d'insecte aquatique et une espèce de mollusque gastéropode aquatique est obligatoire à moins qu'il ne soit prouvé qu'une exposition continue ou répétée est improbable.
Conditions de l'essai.
L'essai sur Daphnia doit avoir une durée de 21 jours.
Lignes directrices.
L'essai doit être effectué en conformité avec la méthode 202 partie II de l'OCDE.
8.2.6. Effets sur la croissance des algues.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir les valeurs des CE 50 relatives à la croissance et au taux de croissance, les valeurs de la CSEO et les détails des effets observés.
Circonstances où l'essai est requis.
Les effets éventuels de la substance active sur la croissance des algues doivent toujours être consignés.
Pour les herbicides, l'essai doit être pratiqué sur une seconde espèce d'un autre groupe taxonomique.
Lignes directrices.
L'essai doit être effectué en conformité avec la directive 92/69/CEE, méthode C 3.
8.2.7. Effets sur les organismes vivant dans les sédiments.
Objet de l'essai.
L'essai permettra de mesurer les effets sur la survie et le développement (y compris les effets sur la sortie des adultes de l'espèce Chironomus), les valeurs des CE 50 correspondantes et les valeurs des CSEO.
Circonstances où l'essai est requis.
Lorsque les données sur le sort et le comportement dans l'environnement prescrites au chapitre 7 indiquent qu'une substance active risque de se répartir et de persister dans les sédiments aquatiques, un jugement d'expert est nécessaire pour décider s'il faut réaliser un essai de toxicité aiguë ou chronique pour les sédiments. L'avis susmentionné devra établir la probabilité des effets sur les invertébrés vivant dans les sédiments par une comparaison des valeurs des CE 50 relatives à la toxicité pour les invertébrés aquatiques visées aux points 8.2.4 et 8.2.5 avec les niveaux prédits de la substance active dans les sédiments tirés des données visées au chapitre 9 de l'annexe II.
Conditions de l'essai.
Le demandeur doit solliciter au préalable l'agrément des autorités compétentes sur la nature et les conditions de l'essai à effectuer.
8.2.8. Plantes aquatiques.
Un essai sur les plantes aquatiques doit être effectué pour les herbicides.
Le demandeur doit solliciter au préalable l'agrément des autorités compétentes sur la nature et les conditions de l'essai à effectuer.
8.3. Effets sur les arthropodes.
8.3.1. Abeilles.
8.3.1.1. Toxicité aiguë.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir les valeurs DL 50 concernant la toxicité aiguë orale ou de contact de la substance active.
Circonstances où l'essai est requis.
La détermination de l'impact potentiel sur les abeilles est obligatoire, sauf lorsque les préparations contenant la substance active sont exclusivement destinées à être utilisées dans des situations où l'exposition des abeilles est improbable, à savoir.
- l'entreposage des denrées alimentaires en espace clos ;
- le traitement non systémique des semences ;
- les préparations non systémiques pour l'épandage sur le sol ;
- les traitements non systémiques par trempage des plants et bulbes repiqués ;
- les traitements des plaies et des blessures ;
- les appâts rodenticides ;
- l'emploi en serre sans pollinisateur.
Lignes directrices.
L'essai doit être effectué en conformité avec la directive 170 de l'OEPP.
8.3.1.2. Essai d'alimentation du couvain d'abeilles.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'obtenir des informations suffisantes pour évaluer les risques éventuels que présente le produit phytopharmaceutique pour les larves d'abeilles.
Circonstances où l'essai est requis.
L'essai doit être réalisé lorsque la substance active peut agir comme régulateur de la croissance des insectes, sauf s'il est établi que l'exposition du couvain d'abeilles est improbable.
Lignes directrices.
L'essai doit être réalisé en conformité avec la méthode ICPBR (par exemple : P.A. Comen, A. de Ruijter et J. van der Steen. Method for honeybee brood feeding tests with insect growth-regulating insecticides. Bulletin OEPP, volume 22, 613-616, 1992).
8.3.2. Autres arthropodes.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'obtenir des informations suffisantes pour évaluer la toxicité (mortalité et effets sublétaux) de la substance active pour certaines espèces d'arthropodes.
Circonstances où l'essai est requis.
Il est obligatoire de déterminer les effets sur les arthropodes terrestres non cibles (par exemple, les prédateurs ou les parasitoïdes des organismes nuisibles). Les renseignements obtenus pour ces espèces peuvent également être utilisés pour indiquer la toxicité potentielle à l'égard d'autres espèces non cibles vivant dans le même environnement. Ces informations sont exigées pour toutes les substances actives, sauf lorsque les préparations contenant la substance active sont destinées exclusivement à être utilisées dans des situations où les arthropodes non cibles ne sont pas exposés, à savoir :
- l'entreposage de denrées alimentaires en espace clos ;
- les traitements des plaies et blessures ;
- les appâts rodenticides.
Conditions de l'essai.
L'essai doit d'abord être réalisé en laboratoire sur substrat artificiel (par exemple, plaque de verre ou sable de quartz, selon le cas), sauf si d'autres études révèlent la probabilité d'effets néfastes. Dans ce cas, des substrats plus adaptés peuvent être utilisés.
Deux espèces types sensibles, un parasitoïde et un acarien prédateur (par exemple, Aphidius rhopalosiphi et Typhlodromus pyri), sont à tester. A celles-là s'ajouteront deux espèces supplémentaires, qui doivent être appropriées à l'utilisation prévue de la substance.
Dans la mesure du possible et s'il y a lieu, elles représenteront les deux autres grands groupes en cause, les prédateurs vivant dans le sol et les prédateurs vivant dans le feuillage. Si des effets sont observés sur les espèces appropriées à l'utilisation envisagée pour le produit, d'autres essais peuvent être effectués en condition semi-naturelle. La sélection des espèces à soumettre à l'essai sera conforme aux propositions formulées dans le Guidance Document on Regulatory Testing Procedures for Pesticides with Non-Target ArthropodsWorkshop European Standard Characteristics of beneficials Regulatory Testing (ESCORT), 28-30 mars 1994. ISBN 0 9522535 2 6.
du Setac. Les essais utiliseront des doses équivalentes à la dose la plus élevée des applications recommandées sur le terrain.
Lignes directrices.
L'essai devrait être effectué en conformité avec les directives correspondantes qui répondent au moins aux exigences d'essai du Guidance Document on Regulatory Testing Procedures for Pesticides with Non-Target Arthropods du Setac.
8.4. Effets sur les vers de terre.
8.4.1. Toxicité aiguë.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir la valeur de la CL 50 de la substance active à l'égard des vers de terre et, dans la mesure du possible, la concentration la plus élevée ne provoquant pas de mortalité et la concentration la plus faible provoquant 100 p. 100 de mortalité ; il mentionnera les effets observés sur la morphologie et le comportement.
Circonstances où l'essai est requis.
La détermination des effets sur les vers de terre est obligatoire lorsque les préparations contenant la substance active sont appliquées sur le sol ou sont susceptibles de contaminer le sol.
Lignes directrices.
L'essai doit être effectué en conformité avec la partie C :
Toxicité pour les vers de terre. Essai sur sol artificiel de la directive 88/302/CEE de la Commission, portant neuvième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses.
8.4.2. Effets sublétaux.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'établir la CSEO et les effets sur la croissance, la reproduction et le comportement.
Circonstances où l'essai est requis.
Lorsque l'exposition continue ou répétée des vers de terre à la substance active ou à des quantités significatives de métabolites, de produits de dégradation ou de réaction est prévisible, sur la base du mode d'emploi proposé pour les préparations contenant la substance active ou sur la base du comportement et du sort de celle-ci dans le sol (TF 90 > 100 jours), un jugement d'expert est nécessaire pour décider si la détermination des effets sublétaux est utile.
Conditions de l'essai.
L'essai doit être réalisé sur Eiusenia foetida.
8.5. Effets sur les micro-organismes non cibles du sol.
Objet de l'essai.
L'essai devrait permettre d'obtenir des données suffisantes pour évaluer l'impact de la substance active sur l'activité microbienne du sol, traduite par la transformation de l'azote et la minéralisation du carbone.
Circonstances où l'essai est requis.
L'essai est obligatoire lorsque les préparations contenant la substance active sont appliquées sur le sol ou sont susceptibles de contaminer le sol dans les conditions d'utilisation courante. Dans le cas des substances actives destinées à être utilisées dans des préparations servant à la stérilisation des sols, les études doivent avoir pour objet la détermination des taux de récupération après traitement.
Conditions de l'essai.
Les sols utilisés doivent être des sols agricoles fraîchement échantillonnés. Les sites dont ils proviennent ne doivent pas avoir été traités au cours des deux années précédentes par des substances pouvant modifier considérablement la diversité et le niveau des populations microbiennes présentes à un titre autre que de manière transitoire.
Lignes directrices.
Setac. Procédures d'évaluation du comportement environnemental et de l'écotoxicité des pesticides.
8.6. Effets sur d'autres organismes non cibles (flore et faune) supposés être exposés à un risque.
Il est obligatoire de fournir un résumé des données résultant des essais préliminaires effectués pour évaluer l'activité biologique et les doses exploratrices, qu'elles soient positives ou négatives, de nature à fournir des renseignements sur l'impact éventuel d'autres espèces non cibles (flore et faune) et de les accompagner d'un avis critique sur la pertinence d'un impact potentiel sur les espèces non cibles.
8.7. Effets sur les méthodes biologiques de traitement des eaux usées.
Il est obligatoire de déterminer et consigner les effets sur les méthodes biologiques de traitement des eaux usées lorsque l'utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant la substance active peut avoir des effets néfastes sur les installations de traitement des eaux usées.
9. Résumé et évaluation des points 7 et 8.
10. Propositions comportant une justification des propositions en matière de classification et d'étiquetage de la substance active, conformément à la directive n° 67/548/C.E.E.
Symbole(s) des dangers ;
Indications du danger ;
Phrases types relatives à la nature des risques ;
Phrases types relatives aux conseils de prudence.
11. Dossier conforme aux dispositions de l'annexe II, partie A, établi pour un produit phytopharmaceutique représentatif.