Sous l'autorité du président, le secrétariat général encadre l'ensemble des services et coordonne l'action de la commission.
A ce titre, notamment, il organise le fonctionnement du collège de la commission ainsi que de sa formation restreinte. Il assure l'exécution des délibérations et des décisions du président. Il assure l'animation transverse et la coordination inter-directionnelle des dossiers d'intérêt commun. Il veille à l'unité de la doctrine de l'institution. Il représente le président de la commission devant les autorités administratives en France et à l'étranger.
Le secrétariat général supervise plus particulièrement l'activité des services et missions qui lui sont directement rattachés :
- le service des affaires européennes et internationales coordonne et défend les positions de la commission dans les enceintes européennes et internationales, participe aux travaux européens intéressant la commission et contribue à renforcer la coopération européenne avec les homologues de la commission ;
- le service de la communication est chargé de concevoir et de mettre en œuvre les actions de communication, d'information et de promotion de la commission, en interne comme en externe ;
- la mission qualité, performance, risques est chargée, en lien avec les directions, de contribuer à la mise en œuvre des orientations stratégiques et opérationnelles de la commission et à leur supervision, en veillant au respect d'un cadre de conformité, de maîtrise des risques, de qualité et d'efficacité du service rendu ;
- le service de la gestion de la connaissance est chargé de la capitalisation et de la gestion du patrimoine normatif et doctrinal de la commission, à la fois dans les ressources documentaires internes de la commission et sur le site Légifrance. Il réalise une veille juridique et technique sur la protection des données à caractère personnel. Il supervise la constitution des archives internes à la commission et leur versement aux archives nationales ;
- le cabinet du secrétariat général assiste le président et les secrétaires généraux dans leurs interventions et prises de positions, en étroite relation avec les interlocuteurs institutionnels de la commission au niveau français et européen. Il assure également un rôle d'expertise juridique sur des dossiers transverses, les relations avec le Parlement et les principaux acteurs de la vie politique, et la réalisation d'une veille sur les questions parlementaires et institutionnelles.