Article AUTONOME (Arrêté du 12 juin 2012 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux)

VI. ― Spécifications économiques et médico-sociales
Coût du traitement

Annexe
Etudes cliniques

Dans la DMLA, l'efficacité et la tolérance du ranibizumab ont été évaluées dans trois études de phase III, randomisées, en double-aveugle, comparatives versus des injections intravitréennes simulées ou la photothérapie dynamique par vertéporfine (étude de non-infériorité).
Dans l'OMD, l'efficacité et la tolérance du ranibizumab ont été évaluées dans :
― une étude de phase III (RESTORE) ayant comparé le ranibizumab au ranibizumab associé au laser et au laser seul ;
― une étude de phase II (RESOLVE) ayant comparé le ranibizumab au placebo (injections intravitréennes simulées) ;
― une étude indépendante (DRCR Net) ayant comparé le ranibizumab associé au laser au laser seul.
Dans les occlusions veineuses rétiniennes, l'efficacité et la tolérance du ranibizumab ont été évaluées dans deux études de phase III ayant comparé le ranibizumab à des injections intravitréennes (IVT) simulées, l'une chez des patients ayant un œdème maculaire secondaire à une OBVR (BRAVO), l'autre à une OVCR (CRUISE).
La tolérance à moyen terme dans ces indications a été évaluée au cours de l'extension en ouvert à un an de ces études (prévue pour deux ans, étude HORIZON).

A. ― Efficacité
DMLA

Dans les trois études, le ranibizumab a été administré à la dose de 0,3 mg ou de 0,5 mg (la dose retenue par l'AMM est de 0,5 mg). Deux études ont été réalisées selon un schéma posologique d'une injection intravitréenne mensuelle pendant douze ou vingt-quatre mois (études ANCHOR et MARINA). La troisième étude (étude PIER) a été réalisée selon un schéma d'une injection mensuelle pendant trois mois puis trimestrielle pendant vingt-quatre mois (résultats disponibles à douze mois) chez des patients atteints de DMLA avec NVC occulte avec ou sans NVC visible.
Dans l'étude MARINA (n = 716), le ranibizumab a été comparé à des injections simulées chez des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire occulte pure ou occulte avec NVC visible minoritaire.
Dans l'étude ANCHOR (n = 423) le ranibizumab a été comparé à la PDT avec vertéporfine (tous les trois mois si nécessaire pendant vingt et un mois) chez des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire à prédominance visible.
Dans l'étude PIER (n = 184), le ranibizumab a été comparé à des injections simulées. Tous les types de NVC étaient représentés parmi les patients inclus (occulte pure, visible majoritaire et visible minoritaire).
Le schéma posologique retenu par l'AMM est intermédiaire entre les deux schémas posologiques utilisés dans les études : 3 injections d'emblée à un mois d'intervalle, puis phase d'entretien avec retraitement possible en cas de perte visuelle équivalente à 5 lettres sur l'échelle ETDRS.
Il ressort de l'ensemble de ces études, ayant inclu des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire occulte ou visible minoritaire (étude MARINA) ou visible majoritaire (étude ANCHOR) ou les trois types de lésions (étude PIER), que la quantité d'effet observée sous ranibizumab (0,3 mg ou 0,5 mg) peut être considérée comme importante au regard de celle observée chez les patients sous injections simulées ou chez ceux traités par PDT avec vertéporfine. En effet, le pourcentage de patients ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle (ETDRS) a été de 90 à 95 % dans les groupes ranibizumab et les différences observées versus injections simulées ou vertéporfine ont été de l'ordre de 30 à 40 %.
Le ranibizumab a permis non seulement de ralentir de façon importante la baisse d'acuité visuelle mais aussi d'améliorer l'acuité visuelle chez un pourcentage important de patients (35 à 40 % vs 5,6% avec la vertéporfine dans l'étude ANCHOR et 4,6 % avec les injections simulées dans l'étude MARINA). On peut regretter néanmoins l'absence de bras placebo dans l'étude de non-infériorité versus vertéporfine, ce qui ne permet pas de s'assurer de la validité interne de l'étude. Il est à noter que ce pourcentage important de patients avec un gain d'au moins 15 lettres sur l'échelle ETDRS n'a pas été retrouvé dans l'étude PIER dans laquelle le ranibizumab était injecté tous les trois mois après la phase d'induction (11,7 % et 13,1 % sous ranibizumab 0,3 mg et 0,5 mg, sans différence significative versus les injections simulées).

OMD

Dans une étude de phase II randomisée en double aveugle chez des patients ayant une baisse d'acuité visuelle consécutive à un œdème maculaire diabétique focal ou diffus impliquant le centre de la macula (étude RESOLVE), l'efficacité du ranibizumab 0,5 mg en injections intravitréennes mensuelles (n = 51) a été démontrée par rapport au placebo (injections intravitréennes simulées, n = 49) sur la variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au cours des douze mois de traitement : + 6,4 (± 9,2) lettres ETDRS avec le ranibizumab versus ― 0,1 (± 9,8) lettres avec les injections simulées (p = 0,000 4).
Le ranibizumab 0,5 mg en monothérapie a été comparé à l'association ranibizumab 0,5 mg + laser et au laser seul dans une étude de phase III randomisée en double aveugle chez 345 patients atteints d'œdème maculaire diabétique focal ou diffus dont la MAVC était comprise entre 39 et 78 lettres (étude RESTORE). Le ranibizumab a été administré en injections intravitréennes mensuelles pendant trois mois puis pendant neuf mois supplémentaires jusqu'à la stabilisation de l'acuité visuelle (absence d'amélioration de la MAVC lors des 2 dernières visites ou MAVC ≥ 84 lettres ETDRS). Après stabilisation, les patients pouvaient être retraités par ranibizumab. La photocoagulation au laser était effectuée à J1 en 1 ou 2 sessions à quatre semaines d'intervalle. Les patients pouvaient être retraités par laser à intervalle de trois mois si cela était jugé nécessaire par l'investigateur.
La variation moyenne de la MAVC de un à douze mois a été de 6,1 lettres dans le groupe ranibizumab, de 5,9 lettres dans le groupe ranibizumab + laser et de 0,8 lettre dans le groupe laser seul. Les différences observées entre les groupes ranibizumab associé ou non au laser et le groupe laser seul ont été statistiquement significatives (p < 0,000 1).
Le ranibizumab 0,5 mg en association au laser concomitant ou différé a été comparé au laser en monothérapie dans une étude indépendante (DRCR net) randomisée en double aveugle, excepté pour le groupe traité par laser différé, ayant inclu 854 yeux atteints d'œdème maculaire diabétique impliquant le centre de la macula. Les injections intravitréennes ont été réalisées mensuellement pendant trois mois puis mensuellement pendant douze mois jusqu'à la stabilisation ou, à partir du sixième mois, en fonction de l'amélioration obtenue selon la décision de l'investigateur. La photocoagulation au laser était effectuée trois à dix jours après la première injection intravitréenne (laser concomitant), soit au moins six mois après (laser différé). Le laser concomitant pouvait être renouvelé après quatre mois et le laser différé après six mois. A l'inclusion, les patients devaient avoir une MAVC comprise entre 24 et 78 lettres.
Après un an, la variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale a été statistiquement plus importante (p < 0,001) dans les groupes associant le ranibizumab au laser que celle observée dans le groupe laser (+ injection intravitréenne simulée) avec des différences de + 5,8 lettres (laser concomitant) et + 6,0 lettres (laser différé) ce qui représente un gain de 1/10.
Après un an, le pourcentage de patients ayant un gain d'acuité visuelle ≥ 15 lettres dans le groupe ranibizumab + laser concomitant (30 %) et dans le groupe ranibizumab + laser différé (28 %) a été supérieur à celui observé dans le groupe laser + IVT stimulée (15 % ; p < 0,001 pour chacune des comparaisons). Ces valeurs se sont maintenues après deux ans.

Occlusions veineuses rétiniennes

Le ranibizumab a été évalué dans deux études randomisées en double aveugle versus des injections intravitréennes (IVT) simulées chez des patients ayant une baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne (OBVR) dans une étude (n = 397) ou à une occlusion de la veine centrale rétinienne (OVCR) dans une autre étude (n = 392).
Le protocole de ces 2 études était similaire. Les injections intravitréennes de ranibizumab (0,5 mg) ou simulées ont été réalisées une fois par mois pendant six mois. Les patients, y compris ceux du groupe injections simulées, étaient ensuite retraités selon la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ou l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) par ranibizumab (0,5 mg) jusqu'à douze mois et pendant une phase d'extension de deux ans dont seuls les résultats à un an sont disponibles.
Les patients inclus dans l'étude BRAVO pouvaient bénéficier d'un traitement de secours par laser à partir du troisième mois, selon leur MAVC et leur ECR. Le nombre total moyen d'injections jusqu'à douze mois a été entre 8 et 9 dans chacun des groupes de traitement et de 2 à 3 au cours de la deuxième année de traitement.
Chez les patients atteints d'OBVR, la variation moyenne de la MAVC à six mois par rapport à la valeur initiale (critère de jugement principal) a été plus importante avec le ranibizumab qu'avec les injections simulées (+ 18,3 lettres sur l'échelle ETDRS [12] vs + 7,3 lettres soit une différence de + 10,6 lettres ; p < 0,0001). Les données suggèrent le maintien du gain par rapport à la valeur initiale jusqu'à vingt-quatre mois (+ 17,1 lettres) chez les patients traités par ranibizumab tout au long de l'étude.
Chez les patients atteints d'OVCR, la variation moyenne de la MAVC à six mois par rapport à la valeur initiale (critère de jugement principal) a été plus importante avec le ranibizumab qu'avec les injections simulées (+ 14,9 lettres vs + 0,8 lettre, soit une différence de + 13,8 lettres ; p < 0,000 1). Les données suggèrent le maintien du gain par rapport à la valeur initiale jusqu'à vingt-quatre mois (+ 12,9 lettres) chez les patients traités par ranibizumab tout au long de l'étude.
Il n'existe pas de données de comparaison directe entre LUCENTIS et ORZURDEX (implant de dexaméthasone dosé à 700 µg), seul autre médicament ayant une AMM dans l'œdème maculaire consécutif à une occlusion veineuse rétinienne. Toutefois, les résultats des études d'efficacité pour ces deux médicaments suggèrent que LUCENTIS apporte une quantité d'effet plus importante en termes d'amélioration de l'acuité visuelle qu'ORZURDEX. Par ailleurs, on dispose avec LUCENTIS de résultats à plus long terme, jusqu'à deux ans, montrant le maintien de l'amélioration de l'acuité visuelle obtenue après la première année de traitement. Le schéma posologique actuel d'ORZURDEX ne permet qu'un retraitement au bout de six mois après l'injection du premier implant. Cependant, ce schéma posologique de deux injections d'ORZURDEX à intervalle de six mois peut présenter un avantage en première intention chez certains patients, en particulier les personnes âgées, comparé aux injections multiples de LUCENTIS (8-9 injections la première année de traitement).
Pour rappel, les données disponibles pour ORZURDEX montrent dans une étude ayant inclus des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR ou une OCVR que le pourcentage de patients ayant eu un gain de MAVC d'au moins 15 lettres (critère de jugement principal) a été plus important qu'avec l'injection simulée de l'implant après trois mois de traitement (22,4 % versus 12,4 % ; p = 0,008). Cette différence n'est plus observée après six mois (19,4 % versus 18,3 % dans une étude et 23,5 % versus 17,0 % dans une autre étude).
Avec LUCENTIS, le pourcentage de patients ayant un gain de MAVC d'au moins 15 lettres à six mois (critère de jugement secondaire) a été plus élevé qu'avec les injections simulées dans les OBVR (61,1 % versus 28,8 %) et dans les OVCR (47,7 % versus 16,9 %).