Article AUTONOME (Arrêté du 24 avril 2012 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux)

VI. - Utilisation pratique
1. Conditions de prescription et de mise sous traitement
Conditions de prescription

Le traitement par RETACRIT doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients dans les indications de l'AMM.

Critères de mise sous traitement

Traitement de l'anémie secondaire à l'insuffisance rénale chronique :
Il s'agit des patients ayant une anémie consécutive à une insuffisance rénale chronique.
Les patients sont :
― soit des enfants et des adultes déjà dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale) ;
― soit des adultes non encore dialysés ayant une anémie sévère accompagnée de symptômes cliniques.
Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d'une chimiothérapie :
Il s'agit de patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardio-vasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie).
Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue :
Il s'agit des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl) devant bénéficier d'une intervention chirurgicale majeure programmée, nécessitant de grandes quantités de sang (4 unités ou plus de sang pour les femmes et 5 unités ou plus pour les hommes), s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang.
Le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.
Réduction de l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée :
Il s'agit de patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb de 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang de 900 à 1 800 ml.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'érythropoïétine ou à l'un des excipients.
Les patients développant une érythroblastopénie ou aplasie érythrocytaire pure acquise et sous traitement par une érythropoïétine ne doivent pas être traités par RETACRIT ou par toute autre érythropoïétine.
Hypertension artérielle non contrôlée.
Dans l'indication « augmentation de la production de sang autologue » : infarctus du myocarde ou attaque dans le mois précédant le traitement, angine de poitrine instable, risque accru de développer une thrombose veineuse profonde tel qu'antécédent de maladie thromboembolique veineuse.
Patients ne pouvant pas recevoir de prophylaxie adéquate par antithrombotiques.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypertension artérielle :
Comme pour tous les patients recevant de l'érythropoïétine, la pression artérielle est susceptible d'augmenter pendant la durée du traitement par RETACRIT. La tension artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée adéquatement chez tous les patients « naïfs » de traitement recevant de l'époétine ainsi que chez les patients déjà traités avant, à l'initiation et tout au long du traitement par RETACRIT. Il peut être nécessaire d'ajouter ou d'augmenter le traitement antihypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être bien contrôlée, le traitement par RETACRIT doit être arrêté.
RETACRIT doit également être utilisé avec prudence en présence d'épilepsie et d'insuffisance hépatique chronique.
Une hausse modérée du taux de plaquettes, dépendante de la dose, au-delà des limites normales peut être observée pendant le traitement par érythropoïétine. Celle-ci régresse pendant le cours du traitement. Il est conseillé de surveiller régulièrement le taux de plaquettes pendant les 8 premières semaines de traitement.
Erythroblastopénie :
Des cas d'érythroblastopénie (AEPA) véhiculée par les anticorps ont très rarement été signalés chez les patients insuffisants rénaux chroniques recevant de l'érythropoïétine par voie SC. Chez les patients développant une perte soudaine d'efficacité se traduisant par une baisse de l'hémoglobine (1-2 g/dl par mois) avec un fort besoin transfusionnel, le taux de réticulocytes doit être déterminé et les causes typiques de non-réponse (par exemple, carence en fer, acide folique ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, hémorragie et hémolyse) doivent être recherchées. Si aucune cause n'est identifiée, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé pour diagnostiquer l'AEPA.
Si une AEPA est diagnostiquée, le traitement par RETACRIT doit être immédiatement arrêté et une analyse des anticorps antiérythropoïétine doit être envisagée. Le traitement ne doit pas être substitué par un autre produit médical, les anticorps antiérythropoïétine interagissant avec les autres érythropoïétines. Les autres causes d'érythroblastopénie doivent être exclues, et un traitement approprié doit être institué.
Risque de formation d'anticorps, hépatite C :
Une diminution paradoxale de l'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère associée à un faible nombre de réticulocytes doit conduire à l'arrêt du traitement par une époétine et à un contrôle des anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C traités par l'interféron et la ribavirine, avec utilisation concomitante d'une époétine. Les époétines ne sont pas indiquées dans le traitement de l'anémie associée à l'hépatite C.
Risque de prolifération tumorale :
Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges. Des récepteurs de l'érythropoïétine peuvent également être présents à la surface de certaines cellules tumorales. A l'instar de tous les facteurs de croissance, le risque que les époétines puissent agir comme facteur de croissance sur tout type de tumeur n'est pas à exclure. Dans plusieurs études contrôlées, les époétines n'ont pas montré d'amélioration de la survie globale ou de diminution du risque de progression tumorale chez les patients souffrant d'anémie associée au cancer.
Plusieurs études cliniques contrôlées dans lesquelles les époétines ont été administrées à des patients atteints de différents types de cancers, y compris de la tête et du cou, des poumons et du sein, ont montré une surmortalité inexpliquée.
Lors des essais cliniques contrôlés de l'époétine alfa et d'autres agents stimulant l'érythropoïèse (ESA), les résultats suivants ont été mis en évidence :
― réduction du délai jusqu'à la progression tumorale chez des patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l) ;
― raccourcissement de la durée de survie globale et augmentation des décès imputables à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 à 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) ;
― augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. L'utilisation des ESA n'est pas indiquée chez cette population de patients.
Compte tenu des résultats cités ci-dessus, la transfusion sanguine devrait être le traitement de choix dans la gestion de l'anémie des patients cancéreux lors de certaines situations cliniques. La décision d'administrer des érythropoïétines recombinantes devra se baser sur une évaluation bénéfice-risque avec la participation du patient qui devra tenir compte des spécificités du contexte clinique. Les facteurs à prendre en considération lors de cette évaluation devront inclure le type de la tumeur et son stade ; le degré d'anémie ; l'espérance de vie ; l'environnement dans lequel le patient est traité ; et les préférences du patient.
Traçabilité recommandée :
Dans le but de renforcer la traçabilité des agents stimulant l'érythropoïèse (ESA), le nom de l'agent stimulant l'érythropoïèse prescrit doit être clairement documenté (ou indiqué) dans le dossier patient.
Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être observées dans le cadre périchirurgical.

Grossesse et allaitement

Aucune étude adéquate n'a été menée chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont indiqué une toxicité reproductive. Par conséquent, l'érythropoïétine doit être généralement utilisée pendant la grossesse et l'allaitement uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par RETACRIT doit être initié sous le contrôle de médecins expérimentés dans le traitement de malades avec les indications ci-dessous.

Traitement de l'anémie symptomatique
chez l'adulte et l'enfant en insuffisance rénale chronique
(par voie sous-cutanée ou intraveineuse)

Traitement de l'anémie induite par chimiothérapie

RETACRIT doit être administré par voie sous-cutanée aux patients atteints d'anémie (taux d'hémoglobine ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l], par exemple). Les symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, le sexe et l'impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de l'état de santé et de l'évolution clinique de chaque patient est nécessaire.
En raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver occasionnellement que des taux d'hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux souhaité soient observés. Cette variabilité du taux d'hémoglobine doit être gérée en ajustant la dose de façon à le maintenir dans une marge cible de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la dose la plus faible approuvée de RETACRIT est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l'anémie.
Le traitement par RETACRIT doit se poursuivre jusqu'à un mois après la chimiothérapie.
La dose initiale est de 150 UI/kg, administrée par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine. Sinon, RETACRIT peut être administré à raison d'une dose initiale de 450 UI/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine.
Si le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales au bout de 4 semaines de traitement, la dose doit rester de 150 UI/kg 3 fois par semaine ou de 450 UI/kg une fois par semaine. Si la hausse du taux d'hémoglobine est < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, il convient d'augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si, après 4 semaines de traitement supplémentaires à raison de 300 UI/kg 3 fois par semaine, le taux d'hémoglobine a augmenté ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl, la dose doit rester de 300 UI/kg 3 fois par semaine. Cependant, si le taux d'hémoglobine a augmenté de < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, la réponse est peu probable et le traitement doit être arrêté.
Le schéma posologique recommandé est décrit ci-après.

Vous pouvez consulter le tableau dans le
JOn° 103 du 02/05/2012 texte numéro 16

Lorsque l'objectif thérapeutique pour un patient donné est atteint, la dose devra être réduite de 25 à 50 % afin de maintenir le taux d'hémoglobine à ce niveau. Une titration appropriée de la dose devra être envisagée.
Ajustement de dose :
Si le taux d'hémoglobine augmente de > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) par mois, la dose de RETACRIT doit être réduite d'environ 25-50 %. Si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux s'abaisse à 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou moins puis réinitier le traitement par RETACRIT par une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.

Patients adultes chirurgicaux
inclus dans des programmes de transfusion autologue

RETACRIT doit être administré par voie intraveineuse.
Dans le cas d'une transfusion sanguine, RETACRIT doit être administré après la fin du prélèvement de sang.
Les patients légèrement anémiques (hématocrites de 33-39 %) nécessitant un pré-dépôt de ≥ 4 unités de sang doivent être traités par une dose de RETACRIT de 600 UI/kg de poids 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention.
Tous les patients traités par RETACRIT doivent recevoir un apport adéquat en fer (par exemple 200 mg de fer élémentaire par voie orale chaque jour) pendant toute la durée du traitement. L'apport en fer doit être initié dès que possible, y compris quelques semaines avant l'initiation de la transfusion autologue programmée, afin d'obtenir des réserves en fer élevées avant d'initier le traitement par RETACRIT.

Patients adultes devant bénéficier
d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

La voie sous-cutanée doit être utilisée.
La dose recommandée est de 600 UI/kg d'époétine alpha, une fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l'intervention chirurgicale (jours J ― 21, J ― 14 et J ― 7), ainsi que le jour de l'intervention (jour J). Dans le cas où le délai avant l'intervention doit être réduit pour des raisons médicales à moins de 3 semaines, l'époétine alpha doit être administrée quotidiennement à la dose de 300 UI/kg pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, ainsi que le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention. Lors du bilan hématologique préopératoire, si le taux d'hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus, l'administration d'époétine alpha doit être interrompue et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées. Il convient de s'assurer que les patients n'aient pas de carence en fer à l'instauration du traitement. Tous les patients traités par l'époétine alpha doivent recevoir un complément de fer adapté (par exemple, 200 mg/jour de Fe²+ per os) pendant toute la durée du traitement par l'époétine alpha. Si possible, la prise du complément de fer sera commencée avant le traitement par l'époétine alpha, de façon à constituer des réserves en fer suffisantes.

Modalité d'administration

a) Par injection intraveineuse.
La dose doit être administrée pendant au moins 1 à 5 minutes, selon la dose totale. Chez les patients sous hémodialyse, l'injection d'un bolus peut être pratiquée pendant la séance de dialyse via un port veineux adapté sur la ligne de dialyse. Sinon, l'injection peut être pratiquée à l'issue de la séance de dialyse via la tubulure d'une aiguille à fistule, suivie de 10 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour rincer la tubulure et garantir l'injection satisfaisante du produit dans le flux sanguin.
Une injection plus lente est préférable chez les patients qui réagissent au traitement en souffrant de symptômes grippaux.
RETACRIT ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse.
RETACRIT ne doit jamais être mélangé avec d'autres médicaments/produits médicaux.
b) Par voie sous-cutanée.
Un volume maximum de 1 ml ne doit généralement pas être dépassé à un site d'injection. En cas de volumes plus importants, il convient de choisir plus d'un site pour l'injection.
Les injections sont administrées dans les membres inférieurs ou la paroi abdominale antérieure.

3. Suivi et durée du traitement

Le traitement par RETACRIT est habituellement au long cours, mais peut être interrompu à tout moment, si nécessaire.
Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, hémolyse, hémorragie, carences en vitamine B12 ou en acide folique) doivent être considérées et traitées avant l'initiation et pendant le traitement par RETACRIT. Dans la plupart des cas, les concentrations sériques en ferritine chutent simultanément à la hausse de la valeur d'hématocrite. Pour garantir une réponse optimale à l'érythropoïétine, des réserves en fer adéquates doivent être assurées :
― une supplémentation en fer, par exemple 200-300 mg/jour par voie orale (100-200 mg/jour chez les patients pédiatriques) est recommandée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dont les valeurs de ferritine sont inférieures à 100 ng/ml ;
― une substitution en fer de 200-300 mg/jour par voie orale est recommandée chez tous les patients cancéreux dont la saturation en transferrine est inférieure à 20 % ;
― tous ces facteurs supplémentaires d'anémie doivent également être considérés lors de la décision d'augmenter la dose d'érythropoïétine chez les patients cancéreux.

Patients en insuffisance rénale chronique

Le taux d'hémoglobine à la dose d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux d'hémoglobine cible recommandée. Lors des essais cliniques, un risque accru de décès et d'événements cardio-vasculaires graves a été observé lorsque des agents stimulant l'érythropoïèse (ESA) ont été administrés avec pour cible un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Les essais cliniques contrôlés n'ont pas montré d'effets bénéfiques significatifs attribuables à l'administration des époétines lorsque le taux d'hémoglobine dépassait le niveau nécessaire au contrôle des symptômes de l'anémie et pour éviter une transfusion sanguine.
Le contrôle régulier du taux de réticulocytes est recommandé pour détecter l'occurrence possible de manque d'efficacité chez les patients insuffisants rénaux chroniques. De même, le taux d'hémoglobine doit être régulièrement mesuré jusqu'à ce qu'un taux d'Hb stable soit atteint, puis périodiquement par la suite. La vitesse d'augmentation de l'hémoglobine doit être d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne pas doit excéder 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois pour minimiser le risque de développer ou d'empirer l'hypertension artérielle.
Les patients traités par voie sous-cutanée doivent être surveillés régulièrement pour détecter une perte d'efficacité définie par une absence ou une diminution de la réponse ou une réponse réduite au traitement chez des patients ayant préalablement répondu à un tel traitement. Cela se traduit par une diminution prolongée du taux d'hémoglobine malgré une augmentation de la dose de RETACRIT.

Hyperkaliémie

Des cas isolés d'hyperkaliémie ont été observés. La correction de l'anémie peut augmenter l'appétit et l'apport en potassium et en protéines. Les prescriptions de dialyse doivent être ajustées régulièrement pour maintenir les taux d'urée, de créatinine et de potassium dans les limites souhaitées. La mesure des électrolytes sériques doit être réalisée chez ces patients. Si un taux sérique élevé (ou en hausse) de potassium est détecté, il convient de cesser l'administration d'érythropoïétine jusqu'à ce que l'hyperkaliémie soit corrigée. Lors d'un traitement par époétine, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. Une obstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.

Hémodialyse

Une augmentation de la dose d'héparine est fréquemment nécessaire pendant le traitement par érythropoïétine. L'occlusion du système de dialyse est possible si l'héparinisation n'est pas optimale.
Au vu des informations disponibles à ce jour, la correction de l'anémie avec l'érythropoïétine chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale et ne recevant pas de dialyse n'accélère pas la vitesse de progression de l'insuffisance rénale.

Patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique
et recevant une chimiothérapie

Chez les patients recevant une chimiothérapie, le délai de 2-3 semaines entre l'administration d'érythropoïétine et l'apparition de globules rouges induits par l'érythropoïétine doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'adéquation du traitement par RETACRIT (patient à risque d'être transfusé).
Si la vitesse d'augmentation du taux d'hémoglobine dépasse 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si le taux d'hémoglobine excède 12 g/dl (7,5 mmol/l), l'ajustement de dose détaillé dans la partie « Posologie et mode d'administration » doit être scrupuleusement suivi pour minimiser les facteurs de risque potentiels d'événements thrombotiques.
Une incidence accrue d'événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients cancéreux recevant des agents erythropoïétiques. Ce risque doit être soigneusement évalué par rapport au bénéfice potentiel attendu d'un traitement par RETACRIT, en particulier chez les patients ayant un risque accru d'événements vasculaires thrombotiques, tels que les patients obèses et ayant des antécédents d'EVT (par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).
L'EMA a d'ailleurs récemment recommandé de restreindre l'utilisation des érythropoïétines chez certains patients cancéreux ayant une anémie induite par leur chimiothérapie. En effet, chez les patients cancéreux présentant « une espérance de vie raisonnablement longue », le rapport bénéfice-risque des érythropoïétines est désormais considéré comme négatif. L'anémie de ces patients devrait donc être corrigée par des transfusions sanguines.

Patients chirurgicaux adultes
inclus dans un programme de prétransfusion autologue

Toutes les mises en garde et précautions spéciales associées aux programmes de prétransfusion autologue, en particulier le remplacement volumique routinier, doivent être respectées.

Patients adultes devant bénéficier d'une intervention
chirurgicale orthopédique majeure programmée

Chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, la cause de l'anémie doit être établie et traitée, si possible avant l'instauration du traitement par époétine alpha. Les événements thromboemboliques peuvent constituer un risque dans cette population, risque qui doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice potentiel du traitement chez ces patients.
Les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thromboemboliques peuvent survenir chez ces patients, particulièrement en présence d'une pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. En outre, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des thromboses veineuses profondes. De plus, chez les patients dont le taux d'hémoglobine initial est supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alpha soit associé à un risque accru d'événements thromboemboliques postopératoires ne peut être exclue. En conséquence, l'époétine alpha ne doit pas être utilisée chez les patients dont le taux d'hémoglobine initial est supérieur à 13 g/dl.

VII. ― Spécifications économiques et médico-sociales
Coût du traitement

Conditions de prise en charge

Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.
Taux de remboursement : 65 %.
Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEMESP/SEM, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis-La Plaine Cedex.