Article AUTONOME (Arrêté du 27 octobre 2011 fixant le contenu des dossiers de demandes d'autorisation ou de renouvellement d'autorisation des activités relatives aux tissus, à leurs dérivés, aux cellules et aux préparations de thérapie cellulaire, et d'autorisation ou de renouvellement d'autorisation de ces produits)

Section E. ― Impacts de la modification sollicitée
Sous-section E1. ― Sur les activités/prestations sous-traitées

Sous-section E2. ― Sur le transport

Sous-section E3. ― Sur la documentation

Oui / Non
Si oui, pour toute nouvelle activité sollicitée ainsi que tout nouveau tissu, dérivé, cellule ou préparation de thérapie cellulaire sollicité(e), lister la ou les nouvelles procédures mises en place.

Section F. ― Planning prévisionnel

Dates prévisionnelles

Préciser pour les locaux :
Début de travaux :
Fin de travaux :
Planning de transfert des activités :
Transfert dans les locaux temporaires (le cas échéant) :
Transfert dans les nouveaux locaux :
Mise en exploitation prévue :

Section G. ― Mesures préventives

Le cas échéant, décrire les mesures préventives mises en œuvre pour limiter l'impact des travaux sur les activités encore réalisées.

A N N E X E I V

DOSSIER DE DEMANDE D'AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION POUR LES TISSUS, LEURS DÉRIVÉS ET LES PRÉPARATIONS DE THÉRAPIE CELLULAIRE (ART. R. 1243-33 DU CODE DE LA SANTÉ PUBLIQUE)

1. Renseignements généraux
1.1. Informations sur la demande

1.1.1. Dénomination du produit résultant du procédé.
1.1.2. Nom et adresse du demandeur de l'autorisation.

1.2. Autres demandes d'autorisation

Liste des pays où une demande d'autorisation concernant le même produit a été déposée, accordée, refusée, suspendue ou retirée par les autorités compétentes.

1.3. Documents annexes

1.3.1. Logigramme indiquant pour les différents sites impliqués dans les activités de prélèvement, préparation, contrôle de la qualité, conservation, distribution, cession du produit : les coordonnées, les types d'activités réalisées, les numéros d'autorisation d'activité ainsi que le nom de la personne responsable de chacune des activités.
1.3.2. Autorisation d'activité délivrée par un Etat membre au titre de l'article 6.1 de la directive 2004/23/CE des sites situés dans un autre Etat membre impliqués dans la préparation et la conservation, la distribution du produit, le cas échéant.
1.3.3. Autorisations au titre de l'article 6.2 de la directive 2004/23/CE obtenues dans les autres pays.

1.4. Informations relatives aux modalités d'utilisation du produit,
à l'attention des utilisateurs (notice, autres documents)
2. Renseignements relatifs à la qualité
2.1. Tissu ou cellule prélevé

2.1.1. Informations générales sur le produit prélevé :
― dénomination(s) ;
― description ;
― nature du prélèvement : autologue/allogénique.
2.1.2. Etape de prélèvement :
― établissement(s) ou organisme(s) réalisant le(s) prélèvement(s) indiquant le type de donneurs prélevés (vivants, prélèvements post mortem, prélèvements multi-organes) ;
― sélection clinique des donneurs ;
― modalités de prélèvement, conditionnement du tissu ou des cellules prélevés.
2.1.3. Produits et matériels entrant en contact avec le tissu ou les cellules prélevés (dispositifs médicaux, produits thérapeutiques annexes...) :
― dénomination ;
― nom et coordonnées du fabricant ;
― qualification/statut du produit (produit thérapeutique annexe autorisé, dispositif médical marqué CE, médicament avec autorisation de mise sur le marché, autre). Contrôle de la qualité, incluant, le cas échéant, les tests réalisés, les méthodes appliquées et la validation de leurs performances, ainsi que les critères d'acceptation ou justification de la qualité (certificat d'analyse du fabricant). Choix conditionnement primaire et du PTA (compatibilité du conditionnement primaire et justification du choix du ou des produits et matériels entrant en contact avec le tissu prélevé).
2.1.4. Stockage sur le site de prélèvement et conditions de transport :
― description des conditions de stockage sur le site de prélèvement ;
― conditions de transport ;
― justification des conditions de stockage et de transport (température et durée) et études de stabilité.
2.1.5. Contrôles qualité du produit prélevé :
― lieux de réalisation et nom du responsable ;
― paramètres testés, méthodes et validations de leurs performances ;
― critères d'acceptation.

2.2. Procédé de préparation

2.2.1. Mise au point du procédé :
― résumé de la mise au point du procédé et des contrôles ;
― justification du choix du ou des produits et matériels entrant en contact avec le tissu en cours de préparation.
2.2.2. Procédé de préparation :
― établissement(s) ou organisme(s) impliqué(s), y compris les sous-traitants ;
― description détaillée des étapes du procédé et des contrôles en cours ;
― contrôles des étapes critiques et des produits intermédiaires :
2.2.2.1 Lieux de réalisation et nom du responsable ;
2.2.2.2. Liste des paramètres testés, méthodes utilisées et critères d'acceptation ;
2.2.2.3. Justification du choix des paramètres, des méthodes et des critères d'acceptation ;
2.2.2.4. Validation des performances des méthodes analytiques ;
― validation du procédé.
2.2.3. Produits et matériels entrant en contact avec le ou les cellules lors de la préparation (dispositifs médicaux, produits thérapeutiques annexes, autres) :
― dénomination de chaque produit ;
― nom et coordonnées du fabricant ;
― qualification/statut du produit (produit thérapeutique annexe autorisé, dispositif médical marqué CE, médicament avec autorisation de mise sur le marché, autre) ;
― contrôle de la qualité, incluant, le cas échéant, les tests réalisés, les méthodes appliquées et la validation de leurs performances ainsi que les critères d'acceptation ou justification de la qualité (certificat d'analyse du fabricant).
2.2.4. Conservation des produits intermédiaires :
― conditions et durée de conservation ;
― études de stabilité et conclusion.

2.3. Produit fini

2.3.1. Informations générales sur le produit fini :
― dénomination et présentation ;
― composition qualitative et quantitative (y compris les excipients et autres composants, dispositif médical, matrice) ;
― opérations complémentaires avant utilisation à réaliser par l'utilisateur.
2.3.2. Excipients, autres composants et conditionnement :
― dénomination ;
― nom et coordonnées du fabricant ;
― choix des excipients et des autres composants du produit fini ;
― compatibilité entre le matériau du conditionnement primaire et le produit fini ;
― contrôle de la qualité incluant, le cas échéant, les tests réalisés, les méthodes appliquées et la validation de leurs performances ainsi que les critères d'acceptation ou justification de la qualité (certificat d'analyse du fabricant).
2.3.3. Contrôles du produit fini :
― lieux de réalisation et nom du responsable ;
― paramètres testés et justification de leur choix ;
― méthodes et validations de leurs performances ;
― critères d'acceptation.
2.3.4. Conservation du produit fini :
― conditions et durée de conservation du produit fini ;
― études de stabilité.
2.3.5. Transport du produit fini :
― conditions de transport et durée ;
― études de stabilité.
2.4. Liste des procédures et des modes opératoires mis en place pour la préparation, la conservation, la distribution et la cession du tissu, des cellules ou des préparations de thérapie cellulaire

3. Renseignements relatifs aux données non cliniques

Si le demandeur estime que certaines sections ne sont manifestement pas pertinentes, il précise qu'elles sont sans objet en le justifiant.

3.1. Rapports des études non cliniques

Rapports et analyses critiques d'études effectuées chez l'animal et/ou in vitro portant sur :
― la fonctionnalité et le mécanisme d'action ;
― l'impact du procédé sur les qualités du produit fini ;
― le devenir du produit fini après greffe/interactions/métabolisme ;
― l'impact du procédé sur la sécurité du produit fini ;
― l'étude de la toxicité du produit fini chez l'animal ;
― autres paramètres.

3.2. Références bibliographiques
4. Renseignements relatifs aux données cliniques
4.1. Indications thérapeutiques revendiquées

4.1.1. Liste exhaustive des indications thérapeutiques revendiquées.
4.1.2. Etudes cliniques justifiant les indications thérapeutiques revendiquées :
― présentation des études cliniques ;
― rapports et analyse critique (les rapports comprennent les tableaux de données individuelles des personnes qui se prêtent aux recherches, dans le respect des règles de confidentialité)

4.2. Liste des contre-indications/recommandations d'usage
4.3. Rapports sur l'expérience après autorisation

Si le produit est déjà autorisé ou utilisé en France, dans des pays tiers ou dans des Etats membres de l'Union européenne, fournir :
― les informations relatives à ses effets indésirables, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays ;
― les informations relatives à son efficacité clinique (données montrant l'efficacité du produit chez les patients traités).

4.4. Références bibliographiques
A N N E X E V
DOSSIER RELATIF À LA SÉCURITÉ MICROBIOLOGIQUE
DU PRODUIT (ART. R. 1243-33 DU CODE DE LA SANTÉ PUBLIQUE)

Ces données sont fournies pour les tissus, leurs dérivés, les cellules et les préparations de thérapie cellulaire ainsi que pour tout produit d'origine biologique entrant dans la composition du produit fini ou utilisés au cours de sa préparation.

1. Sécurité virale du matériel de départ

1.1. Sélection clinique du donneur : éléments de sélection au regard des maladies transmissibles.
1.2. Sélection biologique du donneur : laboratoire effectuant la qualification biologique des dons, marqueurs recherchés, trousses de détection, algorithmes décisionnels de validation biologique.

2. Procédé de préparation

2.1. Description détaillée du procédé de préparation, indiquant, le cas échéant, les conditions opératoires des étapes du procédé dédiées à éliminer ou inactiver les virus.
2.2. Etudes de validation virale du procédé de préparation (le cas échéant).
2.2.1. Résultats des études de validation relatives à l'élimination ou l'inactivation virale : réduction d'échelle, protocoles et rapports des études de validation virale du procédé de préparation.
2.2.2. Description du nettoyage et de la décontamination du matériel de préparation.
3. Sécurité virale des produits biologiques (produits thérapeutiques annexes, dispositifs médicaux, excipients...) entrant dans la composition du produit fini ou utilisés au cours du procédé
3.1. Produit d'origine humaine : origine des dons, éléments de sélection clinique et biologique des donneurs, méthodes de prélèvements, volumes des pools ou la référence à un dossier spécifique du plasma, étapes du procédé de production dédiées à l'élimination ou l'inactivation virale, études de validations virales afférentes.
3.2. Produit d'origine animale : espèce, nature du tissu ou organe utilisé, pays d'origine des animaux, conditions d'élevage et état sanitaire des animaux, contrôles vétérinaires, méthodes de prélèvement, volume des pools, contrôles des virus adventices, et, le cas échéant, des étapes d'élimination ou d'inactivation virale mises en œuvre, études de validations virales afférentes.
Pour les produits issus de ruminants : le certificat de conformité à la pharmacopée européenne concernant l'encéphalopathie spongiforme subaiguë transmissible s'il a été octroyé par la direction européenne pour la qualité des médicaments de la Commission européenne, ou, à défaut, de celui-ci, les données relatives à la sécurité virale au regard des agents transmissibles non conventionnels, en complément des données concernant la sécurité virale au regard du risque de transmission des virus conventionnels.
3.3. Cultures cellulaires utilisées en tant que cellules nourricières ou produit recombinant sur cultures cellulaires : nature des cellules (primaires, diploïdes, lignées continues), historique et référence des cellules, tests utilisés pour la détection de virus endogènes et adventices pour la qualification virologique des banques.
Dans le cas des produits recombinants : renseigner en plus les étapes du procédé de production dédiées à l'élimination ou l'inactivation virale, les études de validations virales afférentes.
3.4. Produit obtenu par fermentation bactérienne : composition des milieux de culture, étapes du procédé de production dédiées à l'élimination ou l'inactivation virale tel un autoclavage.

4. Sécurité bactériologique ou fongique du procédé

4.1 Moment de la réalisation des contrôles bactériologiques ou fongiques.
4.2 Procédure spécifique relative aux contrôles bactériologiques ou fongiques incluant l'ensemble des éléments techniques (milieux ensemencés, volume d'inoculum, température et durée d'incubation).
4.3 Algorithme décisionnel d'utilisation des produits en fonction des résultats des contrôles bactériologiques et/ou fongiques.

A N N E X E V I

LISTE DES MODIFICATIONS AYANT UN IMPACT SUR LA QUALITÉ, LA SÉCURITÉ ET L'EFFICACITÉ DU PRODUIT, SOUMISES À AUTORISATION PRÉALABLE (ART. R. 1243-36 DU CODE DE LA SANTÉ PUBLIQUE)
Les projets de modifications concernant les éléments suivants font l'objet d'une nouvelle demande d'autorisation, déposée et instruite dans les mêmes conditions que la demande initiale :

1. Renseignements généraux

1.1. Dénomination du (des) produit(s) concerné(s).
1.2. Nom et adresse du demandeur de l'autorisation.

2. Eléments figurant au point 2
de l'annexe IV

Prélèvement des matériels biologiques de départ (cellules, tissus, organes prélevés).
Source et origine des produits prélevés.
Sélection clinique des donneurs.
Contrôles réalisés lors des prélèvements.
Procédé de préparation.
Contrôles en cours, contrôles réalisés au moment des étapes critiques et sur les produits intermédiaires.
Produits entrant en contact avec les cellules, la préparation de thérapie cellulaire/tissu lors des étapes de prélèvements et de préparation, les excipients, les autres composants, le conditionnement primaire.
Composition qualitative ou quantitative du produit fini.
Contrôles effectués sur le produit fini et sur les excipients.
Stabilité des produits intermédiaires ou du produit fini.
Conditions de transport, de stockage et de conservation des produits intermédiaires et/ou du produit fini.
Etablissements intervenant dans le prélèvement, la fabrication ou le contrôle.

3. Eléments figurant au point 3
de l'annexe IV

Toute nouvelle donnée ou modification des données fournies initialement.

4. Eléments figurant au point 4
de l'annexe IV

Tout nouveau rapport ou modification des rapports fournis initialement.
Toute nouvelle expérience après autorisation ou nouveaux rapports sur l'expérience après mise sur le marché.

5. Eléments figurant à l'annexe V

Sélection clinique du donneur : éléments de sélection au regard des maladies transmissibles.
Sélection biologique du donneur.
Etapes du procédé dédiées à éliminer ou inactiver les virus accompagnées des études de validation virale correspondantes.
Tout nouveau produit d'origine biologique.
Contrôles microbiologiques.