IV. ― Evaluation de l'intérêt thérapeutique
1. Efficacité
Le développement clinique du canakinumab (ILARIS) dans le traitement des cryopyrinopathies (CAPS) repose principalement sur une étude de phase III, comparative, randomisée, en double aveugle, dont l'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement par canakinumab chez des patients atteints d'un syndrome de Muckle-Wells par rapport à un placebo, après 24 semaines de traitement.
Cette étude a comporté trois phases. Une première phase d'une durée de 8 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu en ouvert une injection sous-cutanée de canakinumab, une deuxième phase comparative à un placebo, randomisée en double aveugle, d'une durée de 24 semaines ayant inclus les patients répondeurs au canakinumab à la fin de la première phase, et une troisième phase ouverte où tous les patients ont reçu une injection de canakinumab toutes les 8 semaines pendant 16 semaines.
A la fin de la première phase, 31/35 patients inclus ont eu une réponse complète.
Au cours de la deuxième phase, une différence statistiquement significative a été observée en faveur du canakinumab (n = 15) par rapport au groupe placebo (n = 16) sur le critère principal, pourcentage de patients ayant une rechute après 24 semaines de traitement (0/15 versus 13/16 patients, p¸0,001). De même, la différence a été statistiquement significative et en faveur du canakinumab pour les critères secondaires suivants : évolution des marqueurs de l'inflammation (CRP et SAA), évaluation globale par l'investigateur de l'intensité de la maladie auto-inflammatoire et de l'atteinte cutanée. En revanche, il n'a pas été observé de différence entre les deux groupes sur le critère évaluation par le patient de l'intensité de la maladie inflammatoire et des symptômes.
Aucune conclusion ne peut être tirée des résultats sur la qualité de vie du fait de l'analyse réalisée et des outils de mesure utilisés non spécifiques aux maladies auto-inflammatoires.
2. Sécurité et tolérance
Au cours de la deuxième phase de l'étude, tous les patients du groupe canakinumab (n = 15) et 14/16 patients du groupe placebo ont eu au moins un événement indésirable.
Les principaux événements indésirables ont été :
― des infections chez 12 patients du groupe canakinumab et 9 du groupe placebo. Ces infections ont été essentiellement des rhino-pharyngites, des syndromes grippaux, des gastro-entérites, des infections urinaires et des infections virales ;
― des troubles gastro-intestinaux (diarrhée et nausées) chez 6 patients du groupe canakinumab et 5 du groupe placebo ;
― des troubles respiratoires (toux) chez 5 patients sous canakinumab et 1 sous placebo.
Ces effets indésirables n'ont pas entraîné d'arrêts de traitement. Il n'y a pas eu d'infections sévères, ni à germes opportunistes.
Aucun autoanticorps anti-canakinumab n'a été mis en évidence.
Les effets du traitement sur les atteintes neurologiques n'ont pas été évalués. La diffusion méningée du produit n'est pas connue.
D'après le RCP, les données de sécurité concernant 104 patients atteints de CAPS sont disponibles. Pendant le programme clinique mené chez des patients atteints de CAPS, il a été rapporté un total de 10 effets indésirables graves considérés par l'investigateur comme étant liés au traitement, parmi lesquels les événements les plus fréquents ont été des infections (3) et des vertiges (2). Sur l'ensemble des études menées dans le CAPS, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des infections respiratoires hautes et des rhino-pharyngites. La dose et la durée du traitement n'ont pas eu d'effet sur le type ou la fréquence des événements indésirables.
Lors des essais cliniques, des cas suggérant des réactions d'hypersensibilité associées au traitement par ILARIS ont été rapportés chez les patients traités par canakinumab. La majorité de ces cas était de sévérité moyenne. Aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique n'a été rapportée.
L'efficacité et la sécurité d'emploi du canakimumab pour les 23 patients pédiatriques présentant un CAPS (âgés de 4 à 17 ans) étaient comparables à celles observées chez les patients adultes. En particulier, la fréquence et la sévérité des épisodes infectieux chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles observées dans la population adulte. Le type d'infection le plus fréquemment rapporté concernait les infections respiratoires hautes.
Le plan de gestion de risque européen intègre le suivi plus particulier des vertiges, des infections et la survenue de pathologies malignes. Les prescripteurs devront être informés du risque d'infections graves chez les patients traités par ILARIS, notamment d'infections opportunistes bactériennes, virales et fongiques et du risque d'immunogénicité, identifié ou possible, susceptible d'entraîner des symptômes d'origine immunitaire.
Un registre prospectif (ß-CONFIDENT) dont la mise en place a débuté dans 35 pays en novembre 2009 permettra d'obtenir des données de suivi à long terme (5 ans) des patients traités par ILARIS selon l'AMM.
Ce registre permettra de définir le profil global de sécurité du canakinumab, et d'évaluer son utilisation en pratique courante et son impact à long terme sur la progression de la maladie. Par ailleurs, la surveillance de la croissance des enfants de 4-18 ans sera réalisée.
V. ― Place dans la stratégie thérapeutique
1. Stratégie thérapeutique de référence
Les objectifs de la prise en charge des cryopyrinopathies sont de contrôler les symptômes, de prévenir la récidive des poussées inflammatoires qui caractérisent ces affections, de limiter le retentissement de la maladie sur le mode de vie et de prévenir les complications les plus graves de la maladie inflammatoire que sont en particulier la surdité et l'amylose.
Le traitement de l'urticaire familiale au froid ou syndrome familial auto-inflammatoire au froid repose sur des moyens palliatifs et des AINS ou l'anakinra, antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 (KINERET [4]), non dotés d'une AMM spécifique pour ce type de syndrome.
L'utilisation de l'anakinra dans ces indications a fait l'objet de publications à partir de cas isolés ou de séries mais son efficacité n'a pas été étayée par un essai contrôlé. L'efficacité apparaît satisfaisante avec une injection quotidienne, sa tolérance locale est médiocre et un effet rebond important à l'arrêt du traitement en limite l'utilisation.
Dans le traitement du syndrome de Muckle-Wells, la surdité peut être appareillée. De nombreux médicaments anti-inflammatoires et immunosuppresseurs ont été utilisés sans succès.
Le traitement du syndrome CINCA est décevant. Les AINS sont utilisés et la corticothérapie à fortes doses peut être nécessaire. Les traitements de fond, les immunosuppresseurs, n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. Les immunoglobulines IV doivent être évitées dans la mesure où elles peuvent entraîner une réaction méningée importante.