Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d'autres époétines et dérivés ou à l'un des excipients.
Hypertension non contrôlée.
Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoïétine ne doivent pas être traités par EPORATIO ou par toute autre érythropoïétine.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Généralités :
Une supplémentation en fer est recommandée chez tous les patients dont la ferritinémie est inférieure à 100 µg/l ou la saturation en transferrine est inférieure à 20 %. Afin d'assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être contrôlé chez tous les patients avant et pendant le traitement.
L'absence de réponse au traitement par époétine thêta doit inciter à rechercher d'autres facteurs étiologiques. Les déficits en fer, acide folique ou vitamine B12 diminuent l'efficacité des époétines et doivent donc être corrigées. La présence d'infections intercurrentes, d'épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication à l'aluminium, des pathologies hématologiques sous-jacentes ou une fibrose médullaire peuvent également interférer sur la réponse érythropoïétique. Le bilan doit comporter une numération des réticulocytes.
Erythroblastopénie :
Après l'exclusion des causes typiques de non-réponse au traitement et l'apparition d'une diminution brutale de l'hémoglobinémie associée à une réticulocytopénie, il convient de rechercher la présence d'anticorps anti-érythropoïétine et d'effectuer un examen de moelle osseuse pour diagnostiquer une érythroblastopénie. L'arrêt du traitement par époétine thêta doit être envisagé.
Des cas d'érythroblastopénie dus à des anticorps neutralisants dirigés contre l'érythropoïétine ont été rapportés avec les érythropoïétines. Ces anticorps neutralisants ont une réaction croisée avec toutes les érythropoïétines : un traitement relais par époétine thêta ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d'anticorps neutralisants est suspectée ou confirmée.
Hypertension :
Les patients sous traitement par époétine thêta peuvent avoir une augmentation de la pression artérielle ou une aggravation d'une hypertension existante particulièrement en début de traitement. La pression artérielle doit donc être contrôlée de façon satisfaisante avant et pendant le traitement pour éviter des complications aiguës, comme une poussée hypertensive avec symptômes de type encéphalopathie (par exemple céphalées, état confusionnel, troubles de l'élocution, troubles de la marche) et les complications associées (crises convulsives, accident vasculaire cérébral). La survenue de céphalées brutales et violentes (« en coup de poignard ») de type migraine constitue un signe d'appel possible.
L'augmentation de la pression artérielle peut nécessiter l''instauration d'un traitement antihypertenseur ou une réévaluation du traitement déjà prescrit. Une réduction de la dose administrée d'époétine thêta doit être envisagée. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine thêta doit être interrompu temporairement. L'époétine thêta pourra être réadministrée à dose réduite dès l'obtention d'un contrôle satisfaisant de la pression artérielle.
Effets sur la progression tumorale :
Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales. Comme pour tout facteur de croissance, il n'est pas exclu que les érythropoïétines puissent stimuler la croissance des tumeurs.
La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de cinq vastes essais cliniques contrôlés portant sur 2 833 patients. Parmi ces études, quatre étaient en double aveugle contrôlés versus placebo et une étude était en ouvert. Deux de ces études ont recruté des patients traités par chimiothérapie. Le taux d'hémoglobine cible était ¹ 13 g/dl dans deux des études et de 12 à 14 g/dl dans les trois autres études. Dans l'étude en ouvert, il n'y a eu aucune différence sur la survie globale entre les patients traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les quatre études contrôlées versus placebo, le risque relatif de décès était compris entre 1,25 et 2,47 en faveur du groupe contrôle. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée, statistiquement significative par rapport au groupe contrôle chez les patients ayant une anémie associée à différents cancers fréquents et traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Le résultat sur la survie globale dans ces études n'a pu être expliqué de façon satisfaisante par les différences d'incidence des thromboses et autres complications retrouvées chez des sujets ayant reçu une érythropoïétine humaine recombinante et ceux du groupe contrôle.
Les données issues de trois études cliniques contrôlées contre placebo effectuées chez 586 patients cancéreux et anémiques n'ont pas montré d'effet négatif de l'époétine thêta sur la survie : la mortalité a été plus faible dans le groupe sous époétine thêta (6,9 %) comparativement au groupe sous placebo (10,3 %).
Une revue systématique a été réalisée impliquant plus de 9 000 patients cancéreux ayant participé à 57 essais cliniques. Une méta-analyse des données de survie globale a généré un risque relatif estimé de 1,08 en faveur du groupe contrôle (IC à 95 % : 0,99-1,18 ; 42 études et 8 167 patients). Une augmentation du risque relatif lié aux événements thromboemboliques (RR = 1,67 ; IC à 95 % : 1,35-2,06 ; 35 études et 6 769 patients) a été observée chez les patients traités par une érythropoïétine humaine recombinante.
Par conséquent, de nombreuses données semblent suggérer l'existence d'un risque significatif lié à l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux.
Toutefois, il n'est actuellement pas possible d'établir l'importance de ce risque en cas d'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux sous chimiothérapie pour atteindre des taux d'hémoglobine inférieurs à 13 g/dl, en raison du trop faible nombre de patients ayant ces caractéristiques dans les données analysées.
Grossesse et allaitement
L'époétine thêta ne sera prescrite qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'époétine thêta chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal.
La décision de poursuivre/arrêter l'allaitement ou le traitement par époétine thêta devra prendre en compte les bénéfices de l'allaitement et ceux de l'époétine thêta pour la mère.
On ne sait pas si l'époétine thêta passe dans le lait maternel mais les données ne montrent pas d'absorption ou d'activité pharmacologique de l'érythropoïétine chez le nouveau-né allaité.
2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par l'époétine thêta doit être initié sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant les indications ci-dessus.
Voies d'administration :
La solution peut être administrée par voie sous-cutanée (SC) ou par voie intraveineuse (IV). La voie sous-cutanée est préférable chez les patients non hémodialysés, pour préserver les veines périphériques. Si l'époétine thêta est substituée à une autre époétine, la même voie d'administration doit être utilisée. L'époétine thêta doit être administrée par voie sous-cutanée chez les patients cancéreux atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie.
Traitement de l'anémie symptomatique
associée à l'insuffisance rénale chronique
Les symptômes de l'anémie pouvant varier avec l'âge, le sexe et la gravité globale de la maladie, une évaluation au cas par cas de l'évolution clinique et de l'état du patient par un médecin est nécessaire. L'époétine thêta doit être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse pour atteindre un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 12 g/dl (7,45 mmol/l).
En raison de la variabilité intra-patient, le taux d'hémoglobine observé peut parfois être supérieur ou inférieur à celui souhaité chez un patient donné. La variabilité du taux d'hémoglobine doit être prise en charge par une adaptation posologique destinée à maintenir le taux d'hémoglobine cible, compris entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) et 12 g/dl (7,45 mmol/l). Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l) doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l) sont décrites ci-dessous.
Le traitement par l'époétine thêta est divisé en deux phases.
Phase de correction :
― administration sous-cutanée : la posologie initiale est de 20 UI/kg de poids corporel, trois fois par semaine. La dose peut être augmentée après quatre semaines à 40 UI/kg, trois fois par semaine, si l'augmentation du taux d'hémoglobine n'est pas satisfaisante (¸ 1 g/dl [0,62 mmol/l] au bout de quatre semaines). Des augmentations supplémentaires de 25 % de la dose précédente peuvent être envisagées tous les mois jusqu'à obtention de la valeur ciblée d'hémoglobine ;
― administration intraveineuse : la posologie initiale est de 40 UI/kg de poids corporel, trois fois par semaine. La dose peut être augmentée après quatre semaines à 80 UI/kg, trois fois par semaine, et par de nouvelles augmentations de 25 % de la dose précédente à un mois d'intervalle, si nécessaire.
Pour les deux voies d'administration, la dose maximale ne doit pas dépasser 700 UI/kg de poids corporel par semaine.
Phase d'entretien :
La posologie doit être adaptée pour maintenir, si nécessaire, un taux individuel cible d'hémoglobine entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) et 12 g/dl (7,45 mmol/l), jusqu'à un taux maximum de 12 g/dl (7,45 mmol/l). Si une adaptation de la posologie est nécessaire pour maintenir le taux d'hémoglobine désiré, il est recommandé d'effectuer des adaptations posologiques par paliers d'environ 25 % de la dose :
― administration sous-cutanée : la dose hebdomadaire peut être administrée en une injection par semaine ou en trois injections par semaine ;
― administration intraveineuse : les patients stables avec une administration trois fois par semaine peuvent passer à une fréquence de deux fois par semaine.
Si la fréquence d'administration est modifiée, le taux d'hémoglobine doit être étroitement surveillé et des adaptations posologiques peuvent être nécessaires.
La dose maximale ne doit pas excéder 700 UI/kg de poids corporel par semaine.
Si l'époétine thêta est substituée à une autre époétine, le taux d'hémoglobine doit être étroitement surveillé et la même voie d'administration doit être utilisée.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s'assurer qu'ils reçoivent la dose approuvée la plus faible d'époétine thêta permettant de maîtriser de façon appropriée les symptômes de l'anémie.
Traitement de l'anémie symptomatique associée aux chimiothérapies
administrées dans le cadre de cancers non myéloïdes
La voie sous-cutanée doit être utilisée.
La dose initiale recommandée est de 20 000 UI, indépendamment du poids corporel, administrée une fois par semaine. Si, au bout de quatre semaines de traitement, le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), la dose en cours doit être maintenue. Si le taux d'hémoglobine n'a pas augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), il convient d'envisager de doubler la dose à 40 000 UI par semaine. Si, au bout de quatre semaines supplémentaires de traitement, l'augmentation du taux d'hémoglobine reste insuffisante, une augmentation de la dose à 60 000 UI par semaine doit être envisagée.
La dose maximale ne doit pas dépasser 60 000 UI par semaine.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour s'assurer qu'ils reçoivent la dose approuvée la plus faible d'époétine thêta permettant de maîtriser de façon appropriée les symptômes de l'anémie.
3. Suivi et durée du traitement
Pour les patients en insuffisance rénale chronique :
Toute augmentation du taux d'hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,24 mmol/l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,24 mmol/l) en quatre semaines ou si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose doit être réduite de 25 à 50 %.
Il est recommandé de surveiller le taux d'hémoglobine toutes les deux semaines jusqu'à la stabilisation des taux, puis périodiquement ensuite.
Si le taux d'hémoglobine continue d'augmenter, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende, puis le traitement doit être repris à une dose réduite d'environ 25 % par rapport à la dose précédemment administrée.
En présence d'une hypertension ou de pathologies cardio-vasculaires, vasculaires cérébrales ou vasculaires périphériques préexistantes, l'augmentation de l'hémoglobine ainsi que la valeur de l'hémoglobine à atteindre doivent être déterminées individuellement selon le tableau clinique.
Pour les patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie :
Les symptômes de l'anémie peuvent varier avec l'âge, le sexe et la gravité globale de la maladie ; une évaluation soigneuse de l'évolution clinique et de l'état général du patient par un médecin est nécessaire.
En raison de la variabilité intra-patient, le taux d'hémoglobine observé peut parfois être supérieur ou inférieur à celui souhaité chez un patient donné. La variabilité du taux d'hémoglobine doit être prise en charge par une adaptation posologique destinée à maintenir le taux d'hémoglobine cible, compris entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) et 12 g/dl (7,45 mmol/l). Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l) doit être évité.
Si, au bout de douze semaines de traitement, le taux d'hémoglobine n'a pas augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), une réponse est improbable et le traitement doit être arrêté.
Si la concentration d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,24 mmol/l) en quatre semaines ou si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose doit être réduite de 25 à 50 %. Le traitement par l'époétine thêta doit être suspendu temporairement si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,07 mmol/l). Le traitement doit être réinstauré à une dose inférieure d'environ 25 % de la dose antérieure dès que le taux d'hémoglobine devient inférieur ou égal à 12 g/dl (7,45 mmol/l).
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à quatre semaines après la fin de la chimiothérapie.
VII. - Spécifications économiques et médico-sociales
Coût du traitement
|
N° CIP |
PRÉSENTATION |
PPTTC (en euros) |
|---|---|---|
|
34009 397 459 9 2 |
EPORATIO 1 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/6) |
51,78 |
|
34009 397 458 2 4 |
EPORATIO 1 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/6) |
51,78 |
|
34009 397 461 3 5 |
EPORATIO 2 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/6) |
98,34 |
|
34009 397 460 7 4 |
EPORATIO 2 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/6) |
98,34 |
|
34009 397 464 2 5 |
EPORATIO 3 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/6) |
144,91 |
|
34009 397 463 6 4 |
EPORATIO 3 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/6) |
144,91 |
|
34009 397 466 5 4 |
EPORATIO 4 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/6) |
190,88 |
|
34009 397 465 9 3 |
EPORATIO 4 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/6) |
190,88 |
|
34009 397 468 8 3 |
EPORATIO 5 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/6) |
234,22 |
|
34009 397 467 1 5 |
EPORATIO 5 000 UI/0,5 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/6) |
234,22 |
|
34009 397 470 2 6 |
EPORATIO 10 000 UI/1 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/1) |
82,83 |
|
34009 397 469 4 4 |
EPORATIO 10 000 UI/1 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/1) |
82,83 |
|
34009 397 474 8 4 |
EPORATIO 10 000 UI/1 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/6) |
450,97 |
|
34009 397 473 1 6 |
EPORATIO 10 000 UI/1 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/6) |
450,97 |
|
34009 397 478 3 5 |
EPORATIO 20 000 UI/1 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/4) |
592,94 |
|
34009 397 477 7 4 |
EPORATIO 20 000 UI/1 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/4) |
592,94 |
|
34009 397 486 6 5 |
EPORATIO 30 000 UI/1 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de sécurité (B/4) |
876,59 |
|
34009 397 484 3 6 |
EPORATIO 30 000 UI/1 ml (époétine thêta), solution injectable en seringue préremplie sans dispositif de sécurité (B/4) |
876,59 |
Conditions de prise en charge
Taux de remboursement : 65 %.
Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEAPS, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.