Article AUTONOME (Arrêté du 9 avril 2010 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux)

III. - Place dans la stratégie thérapeutique
1. Stratégie thérapeutique de référence

Chez l'enfant (¹ 6 ans) comme chez l'adulte, le traitement habituel de l'asthme persistant sévère comporte un corticoïde inhalé à forte dose associé à un traitement bronchodilatateur continu par bêta-2-agoniste de longue durée d'action inhalé.
En cas de mauvais contrôle de l'asthme malgré la corticothérapie inhalée à forte dose associée au bêta-2-agoniste de longue durée d'action inhalé, on peut ajouter la théophylline retard et, en dernier recours, un traitement additionnel par corticothérapie orale en cures courtes ou continue. Il devra alors être procédé à des tentatives régulières visant à en réduire le niveau ou à la supprimer.

2. Place de l'omalizumab

L'omalizumab, anticorps monoclonal anti-IgE, est le premier représentant d'une nouvelle classe pharmacothérapeutique qui s'insère dans la stratégie thérapeutique comme traitement additionnel chez les patients atteints d'asthme persistant sévère lorsqu'il est d'origine allergique et mal contrôlé par une corticothérapie inhalée à forte dose associée à un bêta-2-agoniste de longue durée d'action inhalé et éventuellement la théophylline retard.
L'omalizumab est une alternative à la corticothérapie orale. Aucune étude n'a montré que l'omalizumab permettait une épargne des corticoïdes oraux (voir les études cliniques en annexe).

IV. - Utilisation pratique
1. Conditions de prescription et de mise sous traitement

Le traitement par Xolair doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'asthme persistant sévère.
Xolair est destiné aux adultes, adolescents et enfants à partir de 6 ans atteints d'asthme persistant sévère d'origine allergique et mal contrôlé par une corticothérapie inhalée à forte dose et un bêta-2-agoniste de longue durée d'action inhalé.
Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans, un mauvais contrôle de l'asthme par la corticothérapie inhalée à forte dose est défini par :
― une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS ¸ 80 % de la valeur théorique) ;
― des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et
― des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.
Chez l'enfant de 6 à 11 ans, un mauvais contrôle de l'asthme par la corticothérapie inhalée à forte dose est défini par :
― des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et
― des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.
L'origine allergique de l'asthme doit être établie à l'aide d'un test cutané ou d'un RAST positif à un pneumallergène perannuel.
La mise sous traitement ne doit se faire qu'après avoir vérifié ou tenté d'améliorer l'observance du traitement initial.
Le taux d'IgE sériques totales du patient devra être déterminé avant la mise en route du traitement afin de définir la dose et la fréquence d'administration. Seuls les patients ayant un taux d'IgE sériques totales compris entre 30 et 700 UI/ml chez les adultes et adolescents à partir de 12 ans et entre 30 et 1 300 UI/ml chez les enfants de 6 à 11 ans et ayant un poids pour lequel la posologie a été établie pourront être traités par omalizumab.
Les patients qui ont un taux d'IgE inférieur à 76 UI/ml sont moins susceptibles de tirer bénéfice du traitement. Les médecins prescripteurs devront s'assurer que les patients adultes et adolescents chez qui le taux d'IgE est inférieur à 76 UI/ml ainsi que les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) chez qui le taux d'IgE est inférieur à 200 UI/ml ont une réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.

2. Posologie et mode d'administration

La dose et la fréquence d'administration adaptées de Xolair sont déterminées en fonction du taux initial d'IgE (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). En fonction de ces mesures, une dose de Xolair allant de 75 à 375 mg en 1 à 3 injections pourra être nécessaire lors de chaque administration.
Pour la détermination de la dose, se référer aux tableaux de détermination des doses chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans et chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans du RCP.
La dose maximale recommandée est de 375 mg d'omalizumab toutes les deux semaines.
La voie d'administration est uniquement sous-cutanée (ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire).
Le patient ne peut s'auto-injecter le produit. L'administration de Xolair doit être faite obligatoirement par un professionnel de santé, qui devra respecter les contraintes de temps liées à la reconstitution du produit (15 à 20 min sont nécessaires pour dissoudre totalement le produit lyophilisé). Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité, elles pourront être réalisées dans la cuisse.

3. Durée du traitement, suivi et ajustements posologiques

L'efficacité du traitement devra être réévaluée après quatre mois de traitement avant de décider sa poursuite. La décision de poursuivre le traitement par Xolair se basera sur l'observation d'une amélioration du contrôle de l'asthme par le médecin.
En cas de variation importante du poids corporel, les doses devront être réajustées (voir tableaux en annexe). Les patients dont le taux initial d'IgE ou le poids corporel (kg) sont en dehors des valeurs limites figurant dans la table de détermination de la dose ne doivent pas être traités par Xolair.
L'arrêt du traitement par Xolair entraîne généralement un retour à des taux élevés d'IgE circulantes libres et des symptômes associés.
Le taux d'IgE totales peut être élevé au cours du traitement et peut le rester jusqu'à un an après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage des IgE au cours du traitement par Xolair ne peut pas être utilisé pour déterminer les doses à administrer. Après une interruption de traitement de moins d'un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale. Si le traitement par Xolair a été interrompu pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d'IgE sériques totales pourra être réalisé pour déterminer la dose à administrer.
Sujet âgé (65 ans et plus) : les données disponibles chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais rien ne suggère que ces patients aient besoin d'une posologie spécifique.
Enfant (moins de 6 ans) : Xolair ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 6 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

V. - Spécifications économiques et médico-sociales
Coût du traitement

Annexe
Etudes cliniques
A. - Efficacité

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans :
Une seule étude pivot (randomisée, en double-aveugle, multicentrique) a été réalisée chez des patients correspondant à l'indication validée. Elle a comparé l'efficacité de l'omalizumab à celle du placebo dans une population de 419 patients atteints d'asthme allergique persistant sévère (40 % VEMS ¸ 80 % des valeurs prédites, réversibilité du VEMS 12 % et taux d'IgE sériques totales de 30 et 700 UI/ml avec test cutané positif à au moins un allergène perannuel).
Après 28 semaines de traitement et ajustement des valeurs en fonction de la fréquence des exacerbations à l'entrée dans l'étude, l'omalizumab a diminué de façon significative le taux d'exacerbations cliniquement significatives (aggravation de l'asthme nécessitant le recours à une corticothérapie par voie orale ou intraveineuse) par rapport au placebo : 0,68 exacerbation/patient sous omalizumab contre 0,91 sous placebo, ce qui correspond à une exacerbation évitée tous les deux ans.
Une réduction du même ordre, statistiquement significative, a été obtenue sur le taux d'exacerbations sévères, définies par un DEP ou un VEMS ¸ 60 % des meilleures valeurs personnelles (― 0,24 exacerbation sévère/patient, soit une exacerbation sévère évitée tous les deux ans), et sur le nombre de recours aux soins en urgence (― 0,26 recours/patient).
La proportion de patients ayant eu une amélioration cliniquement pertinente ( 0,5) du score global de qualité de vie (questionnaire validé de Juniper) a été significativement plus importante sous omalizumab que sous placebo (60,8 % versus 47,8 %).
Quoique significatifs et cliniquement pertinents, ces effets peuvent être considérés comme quantitativement modérés.
Par ailleurs, les améliorations observées par rapport au placebo sur le DEP et le VEMS, bien que statistiquement significatives, ne sont pas cliniquement pertinentes (+ 11 l/min pour le DEP du matin et + 94 ml sur le VEMS).
Le maintien de l'efficacité n'est pas établi au-delà de 28 semaines.
Chez l'enfant de 6 à 11 ans :
L'efficacité de l'omalizumab a été évaluée versus placebo, pendant un an, dans une étude randomisée (2 :1), double-aveugle chez 628 enfants âgés de 6 à 11 ans atteints d'asthme allergique persistant modéré (hors AMM) à sévère mal contrôlé malgré un traitement par une dose 200 µg par jour de fluticasone ou équivalent, avec ou sans (hors AMM) autres traitements continus. L'analyse a été réalisée sur la population en intention de traiter modifiée (n = 576).
L'omalizumab (n = 384) s'est montré supérieur au placebo (n = 192) sur le nombre moyen d'exacerbations de l'asthme cliniquement significatives (aggravation de l'asthme nécessitant le doublement de la dose de corticoïde inhalé ou une corticothérapie systémique) mesuré après 24 semaines pour le critère de jugement principal : 0,45 versus 0,64 exacerbation, avec un risque relatif de 0,693 (IC95% = [0,533 ; 0,903] ; p = 0,007), soit 1 exacerbation évitée tous les 2,7 ans.
Un résultat similaire a été observé dans le sous-groupe des patients ayant un asthme persistant sévère traité par corticoïde inhalé à forte dose associé à un bêta-2-agoniste de longue durée d'action (population de l'AMM, n = 235) : 0,42 exacerbation avec l'omalizumab (n = 159) versus 0,63 avec le placebo (n = 76), avec un risque relatif de 0,662 (IC95% = [0,441 ; 0,995], p = 0,047), soit exacerbation évitée tous les 2,4 ans. La taille de l'effet peut être qualifiée de faible à modérée. La validité de ce résultat est discutable du fait d'une analyse en sous-groupe et du nombre important de patients non inclus dans l'analyse.
Après 52 semaines de traitement, la différence entre omalizumab et placebo en termes de survenue d'exacerbations cliniquement significatives s'est maintenue dans la population totale analysable comme dans le sous-groupe de patients correspondant à l'indication de l'AMM.
En revanche, l'omalizumab n'a pas réduit la consommation de bronchodilatateur, de secours dans le sous-groupe d'enfants correspondant à la population de l'AMM. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée sur les symptômes nocturnes, ni sur la qualité de vie.
L'effet sur la consommation de corticoïdes oraux n'a pas été recherché et l'omalizumab n'a pas été comparé à la corticothérapie orale.
Dans cette tranche d'âge, les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement ont été des céphalées, de la fièvre, des douleurs abdominales, de l'urticaire et des réactions au site d'injection. Ces effets ont été dans leur majorité d'intensité légère à modérée. Aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté. Les risques anaphylactique, cancérigène, hématologique (thrombocytopénie) et le risque de mésusage (hors indication de l'AMM) doivent être évalués dans le cadre du plan de gestion des risques européen.

B. - Tolérance

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans :
Les données de tolérance ont montré que l'omalizumab a été bien toléré, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant été des réactions au site d'injection, de la fatigue et des céphalées.
Cependant, une augmentation de la fréquence des cancers ne peut être exclue à long terme. Le plan de gestion du risque validé par l'EMEA fournira des données sur ce point.
Chez l'enfant de 6 à 11 ans :
Dans cette tranche d'âge, les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement ont été des céphalées, de la fièvre, des douleurs abdominales, de l'urticaire et des réactions au site d'injection. Ces effets ont été dans leur majorité d'intensité légère à modérée. Aucun cas de décès ou de tumeur n'a été rapporté au cours des études cliniques. Aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté. Les risques anaphylactique, cancérigène à long terme, hématologique (thrombocytopénie) et de mésusage (hors indication de l'AMM) doivent être évalués dans le cadre du plan de gestion des risques européen.