Article AUTONOME (Arrêté du 22 février 2010 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux)

A N N E X E S
A N N E X E I
(2 inscriptions)

A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Interféron bêta-1a
REBIF

REBIF 22 µg (6 MUI)/0,5 ml, solution injectable pour voie S.C. en seringue préremplie (B/1, B/3, B/12).
REBIF 44 µg (12 MUI)/0,5 ml, solution injectable pour voie S.C. en seringue préremplie (B/1, B/3, B/12).
REBIF 8,8 µg, solution injectable/ REBIF 2 µg, solution injectable. Coffret d'initiation composé de 6 seringues préremplies de REBIF 8,8 µg et 6 seringues préremplies de REBIF 22 µg.
REBIF 22 µg/0,5 ml solution injectable en cartouche boîte de 4 cartouches préremplies.
REBIF 44 µg/0,5 ml solution injectable en cartouche boîte de 4 cartouches préremplies.
L'interféron bêta-1a appartient à la classe des immunomodulateurs indiqués dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP).
Plusieurs spécialités à base d'interféron bêta sont commercialisées. Chacune a été évaluée avec des critères spécifiques dans des indications données. Les libellés des indications ne sont pas totalement superposables.
Médicament d'exception.
Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.

I. - Indications thérapeutiques prises en charge

Rebif est indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques de type récurrente.
Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au cours des deux années précédentes.
Son efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques évoluant sans poussées associées.

II. - Posologie et mode d'administration

Rebif est disponible en trois dosages : 8,8 microgrammes, 22 microgrammes et 44 microgrammes.
Les cartouches multidoses de REBIF sont exclusivement administrées avec le dispositif d'auto-injection électronique REBISMART après formation spécifique du patient et/ou du soignant. Ce dispositif est remis au patient par l'intermédiaire du neurologue ou dans le cadre du programme SEP. Pour utiliser le dispositif d'auto-injection REBISMART les consignes fournies dans le manuel d'utilisation de ce dispositif doivent être respectées.
A l'instauration du traitement par Rebif et afin de permettre le développement de la tachyphylaxie et ainsi réduire les effets indésirables, il est recommandé d'administrer 8,8 microgrammes par voie sous-cutanée, trois fois par semaine, durant les deux premières semaines de la thérapie, puis 22 microgrammes par voie sous-cutanée, trois fois par semaine, durant les troisième et quatrième semaines, et enfin la totalité du dosage à 44 microgrammes à partir de la cinquième semaine.
Tout traitement doit être institué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement de la maladie.

Enfants et adolescents

Aucune étude clinique ni pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent.
Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité chez l'adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous-cutanée est comparable à celui observé chez l'adulte.
Les données concernant l'utilisation de Rebif chez l'enfant de moins de 12 ans sont très limitées ; par conséquent, Rebif ne doit pas être utilisé dans cette population.
La prise d'un analgésique antipyrétique est recommandée avant chaque injection et dans les vingt-quatre heures post-injection, pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux associés à l'administration de Rebif.
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités. La sécurité et l'efficacité de Rebif n'ont pas été démontrées au-delà de quatre ans de traitement. Il est recommandé d'évaluer les patients au moins tous les deux ans au cours des quatre années suivant l'instauration du traitement par Rebif, le médecin traitant décidant alors, au cas par cas, d'un traitement de plus longue durée.

III. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique
1. Efficacité
Sclérose en plaques de type rémittente-récurrente

Etude PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis).
L'efficacité de REBIF dans la sclérose en plaques de type rémittente-récurrente repose sur cette étude multicentrique, en double aveugle qui a inclus 560 patients (score EDSS compris entre 0 et 5) répartis dans trois groupes recevant, REBIF 22 µg, REBIF 44 µg ou un placebo en injection sous-cutanée trois fois par semaine.
Après deux ans, le nombre moyen de poussées par an était plus faible dans les groupes REBIF 22 µg (1,82) et REBIF 44 µg (1,73) que dans le groupe placebo (2,56). La différence observée entre les deux dosages de REBIF n'est pas significative.
Parmi les critères secondaires, REBIF s'est montré supérieur au placebo (sans différence entre les deux dosages de REBIF) sur le délai d'apparition de la première nouvelle poussée, sur la sévérité des poussées et sur la progression du handicap.
L'étude a été prolongée sur une période de deux ans, les patients du groupe placebo recevant REBIF 22 µg ou REBIF 44 µg. Une supériorité de REBIF 44 µg versus 22 µg apparaît sur les années 3 et 4.
Ces résultats ont conduit à recommander la posologie de REBIF 44 µg trois fois par semaine, REBIF 22 µg trois fois par semaine étant recommandé aux patients qui, selon l'avis du spécialiste en neurologie, ne peuvent tolérer la dose supérieure.
Après deux et quatre ans de traitement par REBIF, le pourcentage de patients présentant des anticorps sériques neutralisants vis-à-vis de l'interféron bêta-1a a été plus élevé pour les patients traités par REBIF 22 µg (environ 24 %) que par REBIF 44 µg (environ 14 %)
Etude EVIDENCE comparant REBIF 44 µg (3 injections sous-cutanées par semaine) à AVONEX 30 µg (1 injection intra-musculaire par semaine) (Evidence for Interferon Dose-Effect : European-North american Comparative Efficacy).
677 patients atteints de sclérose en plaques de type rémittente-récurrente ont été inclus dans cette étude multicentrique, ouverte, randomisée.
La proportion de patients sans poussées après vingt-quatre semaines (critère principal d'évaluation apprécié par un évaluateur clinique aveugle) est de 75 % dans le groupe REBIF 44 µg et de 63 % dans le groupe AVONEX. Cette différence est confirmée à quarante-huit semaines (REBIF 44 µg 62 % versus AVONEX 52 %).
Le protocole de l'étude n'incluait pas comme critère d'évaluation la progression du handicap qui constitue le critère clinique le plus pertinent. Par ailleurs, le traitement en ouvert des patients de l'étude, bien que justifié sur le plan éthique, atténue la pertinence de l'étude.
Les données, issues de cette étude comparant 2 interférons bêta -1a, sont en faveur d'un effet-dose et/ou d'un effet-fréquence d'administration mais ne permettent pas d'assurer la supériorité d'un interféron sur l'autre.

Sclérose en plaques secondairement progressive

Etude SPECTRIMS (Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a in Multiple Sclerosis)
Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle a inclus 618 patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive (score EDSS compris entre 3 et 6,5) et a comparé 2 doses d'interféron bêta-1a (REBIF 22 et 44 µg ) à un placebo pendant trois ans.
Aucune différence significative n'est apparue concernant le délai de progression du handicap (critère d'évaluation principal, apprécié par le risque relatif), quel que soit le dosage.
Sur les différents critères secondaires, REBIF 22 µg et 44 µg sont supérieurs au placebo.
REBIF 44 µg n'apparaît supérieur au dosage 22 µg que pour certains critères secondaires (délai médian de première poussée, critères IRM).
Une analyse a posteriori identifiant deux sous-groupes de patients ayant eu ou non des poussées dans les deux ans qui ont précédé leur inclusion dans l'étude a montré que :
― dans le sous-groupe de patients avec poussées :
― le délai de progression du handicap ne met pas en évidence de différence par rapport au placebo pour l'une ou pour l'autre dose de REBIF mais une tendance apparaît lorsque l'on considère l'ensemble des doses (REBIF 22 µg et 44 µg).
― le pourcentage de patients ayant une progression du handicap est plus faible avec REBIF (doses 22 µg et 44 µg combinées) qu'avec le placebo.
― dans le sous-groupe de patients sans poussées, REBIF n'est pas différent du placebo en ce qui concerne le ralentissement de la progression du handicap et le pourcentage de patients avec progression du handicap.

2. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont :
― syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, céphalées, myalgies, arthralgie, malaise ou sueurs) ;
― réactions au site d'injection : elles diminuent habituellement avec la poursuite du traitement.
Autres effets indésirables rares ou peu fréquents :
― troubles dépressifs, tentatives de suicide, dépersonnalisation ;
― réactions d'hypersensibilité ;
― convulsions ;
― arythmies ;
― atteinte hépatique ;
― leucopénie, neutropénie, thrombopénie ;
― nécrose au site d'injection ;
― troubles thyroïdiens.

IV. - Stratégie thérapeutique

Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste en neurologie.
Le diagnostic de sclérose en plaques s'appuie sur un faisceau de critères cliniques, biologiques et radiologiques. Il suppose l'absence d'une autre affection susceptible d'expliquer les signes observés.
Sont justiciables du traitement par interféron bêta-1a :
― dans la SEP de forme rémittente-récurrente, seuls les patients ayant eu au moins deux poussées authentifiées au cours des deux années précédentes ;
― dans la SEP secondairement progressive, seuls les patients ayant eu au moins deux poussées authentifiées au cours des deux années précédentes.
Une poussée est définie par l'apparition ou l'aggravation d'un symptôme neurologique durant plus de vingt-quatre heures, avec régression totale ou partielle, et séparée d'un épisode précédent d'au moins un mois.

1. Mise sous traitement

1.1. Le neurologue doit s'assurer que le patient répond aux critères suivants :
― diagnostic de SEP rémittente-récurrente évoluant par poussées ou secondairement progressive avec poussées ;
― au moins deux poussées authentifiées au cours des deux nées précédentes ;
― chez les patients atteints de SEP rémittente-récurrente : patients ambulatoires capables de se déplacer seuls ;
― chez les patients atteints de SEP secondairement progressive avec poussées : patients ambulatoires capables de se déplacer seuls ou avec une aide.
1.2. L'interféron bêta-1a est contre-indiqué dans les cas suivants :
― initiation du traitement pendant la grossesse ;
― allaitement : il n'existe aucune donnée sur le passage de l'interféron bêta-1a dans le lait ; en raison du risque d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, l'allaitement sera arrêté ou le traitement par l'interféron bêta-1a suspendu ;
― antécédents d'hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant ou à l'un des excipients ;
― épisode actuel de dépression sévère et/ou d'idées suicidaires.
1.3. L'interféron bêta-1a doit être utilisé avec prudence chez les patients dépressifs, en cas d'antécédents de crises convulsives, ainsi que chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ou d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère et chez les patients immunodéprimés.
1.4. Il faut pratiquer avant la mise sous traitement les examens suivants :
― numération-formule sanguine (NFS), numération plaquettaire ;
― transaminases : ALAT, ASAT ;
― ECG ;
― bilan thyroïdien.
La constatation d'une leucopénie ou d'une thrombopénie sévère, d'une élévation importante des transaminases (notamment ALAT, à plus de 5 fois la valeur limite supérieure normale), doit conduire à différer le traitement. La constatation de troubles du rythme doit conduire à prendre un avis spécialisé avant la mise en œuvre du traitement. En cas d'anomalie de la fonction thyroïdienne, les dosages thyroïdiens seront répétés tous les six à douze mois.
1.5. Tout traitement immunosuppresseur doit avoir été interrompu depuis au moins trois mois avant la mise en route du traitement par l'interféron bêta-1a.
1.6. Il est souhaitable que le traitement soit instauré à distance d'au moins un mois d'une poussée.
1.7. Une information exhaustive du patient sur la survenue possible d'effets indésirables et sur la nécessité de mesures contraceptives efficaces chez la femme est indispensable. Les réactions générales (syndrome pseudo-grippal), fréquentes en début de traitement, peuvent être atténuées par la prise d'antalgiques ou d'AINS antipyrétiques.

2. Suivi du traitement

Efficacité :
Pour un patient donné, il n'y a pas de critère clinique permettant de prévoir la réponse au traitement.
En cas de poussée, il n'y a pas de contre-indication à la mise en œuvre d'une corticothérapie.
Chez les patients répondeurs, tous les deux ans au cours des quatre années suivant l'instauration du traitement, une évaluation clinique globale devra être faite. La décision de poursuivre le traitement au-delà devra être prise au cas par cas en fonction des résultats cliniques.
Chez les patients non répondeurs, il est souhaitable de pratiquer la recherche d'une activité neutralisante sérique anti-interféron. Des anticorps neutralisants peuvent apparaître vis-à-vis de l'interféron bêta-1a. L'incidence exacte de ces anticorps est à ce jour incertaine. Bien que la signification clinique de l'induction de ces anticorps n'ait pas été complètement établie, le développement d'anticorps neutralisants est associé à une moindre efficacité sur les paramètres cliniques et l'IRM. Si un patient répond faiblement au traitement par REBIF et développe des anticorps neutralisants, le médecin traitant devra évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par REBIF. Les différentes définitions de la présence d'anticorps sériques ainsi que la multiplicité des tests permettant leur détection limitent la possibilité de comparaison de l'antigénicité entre médicaments.
Tolérance :
Une NFS, une numération plaquettaire et un dosage des enzymes hépatiques devront être réalisés régulièrement au cours du traitement (tous les mois les trois premiers mois puis tous les trois mois).
Une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et une diminution de la dose de REBIF devra être envisagée si les ALAT dépassent cinq fois la valeur limite normale supérieure, suivie d'une ré-augmentation progressive après une normalisation des transaminases hépatiques.
Des anomalies thyroïdiennes, généralement transitoires et d'intensité légère, peuvent apparaître au cours de la première année de traitement, notamment chez les patients ayant une thyroïdite pré-existante. Des contrôles de routine (tous les six à douze mois) devront être pratiqués en cas d'anomalie du bilan initial ou d'apparition d'une symptomatologie évocatrice de troubles thyroïdiens.
Les patients à risques (antécédents de troubles dépressifs ou comitiaux, neutropénie, thrombopénie, troubles cardiaques, insuffisants rénaux ou hépatiques sévères) doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement attentive.

3. Arrêt du traitement

En cas de grossesse, allaitement.
En cas d'efficacité insuffisante appréciée par :
― une progression constante du score EDSS pendant six mois ;
― un recours à au moins trois cures de corticoïdes ou d'ACTH sur un an de traitement avec REBIF.
En cas d'intolérance :
― survenue de troubles dépressifs accompagnés d'idées suicidaires ou de tentative de suicide
― réactions graves d'hypersensibilité telles que bronchospasme, réaction anaphylactique, urticaire : l'administration de REBIF doit être interrompue et un traitement médical approprié rapidement instauré ;
― ictère ou tout autre symptôme clinique témoin d'une atteinte hépatique.
La survenue d'effet grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.

4. Carnet de suivi

Un carnet de suivi sur quatre ans sera remis au patient par le neurologue, lors de l'instauration du traitement par REBIF. Sur ce carnet devront être notés : le handicap initial, les dates, durée et sévérité des poussées dans les deux années précédant le traitement, les résultats des examens pratiqués (ECG, NFS-plaquettes, transaminases), la date de mise sous traitement.
Le patient devra présenter le carnet de suivi à chaque consultation chez le neurologue, afin qu'il y soit reporté : les dates de renouvellement de prescription, les dates et résultats des examens pratiqués (NFS-plaquettes, transaminases, recherche éventuelle d'une activité neutralisante), les effets indésirables, les traitements associés, les nouvelles poussées sous REBIF et la progression éventuelle du handicap.
Sur le carnet de suivi, l'arrêt de traitement et son motif devront être précisés : patient non répondeur, effets indésirables graves, désir de grossesse, abandon du patient...

V. - Spécifications économiques et médico-sociales

A n n e x e I
CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DE LA SEP
D'après Polman CH et al. Diagnostic Criteria for multiple Sclerosis :
2005 Revisions to the "McDonald Criteria" Ann Neurol. 2005;58:840-846.

Vous pouvez consulter le tableau dans le
JOn° 48 du 26/02/2010 texte numéro 54

A n n e x e I I - 1
COTATION DU HANDICAP DANS LA SEP
(selon J. Kurtzke - Neurology, Cleveland, 1983, 33 : 1444-52)

Vous pouvez consulter le tableau dans le
JOn° 48 du 26/02/2010 texte numéro 54

A n n e x e I I - 2
ÉCHELLE DE COTATION DU HANDICAP
(EDSS : EXPANDED DISABILITY STATUS SCALE)

0. Examen neurologique normal (tous les paramètres fonctionnels (PF) à 0 ; le niveau du PF mental peut être coté à 1).
1.0. Pas de handicap, signes minimes d'un des PF (c'est-à-dire niveau 1 sauf PF mental).
1.5. Pas de handicap, signes minimes dans plus d'un des PF (plus d'un niveau 1 à l'exclusion du PF mental).
2.0. Handicap minime d'un des PF (un niveau 2, les autres niveaux 0 ou 1).
2.5. Handicap minime dans deux PF (deux niveaux 2, les autres niveaux 0 ou 1).
3.0. Handicap modéré d'un PF (un PF à 3, les autres à 0 ou 1 ou handicap léger au niveau de 3 ou 4 PF (3 ou 4 PF à 2, les autres à 0 ou 1), pas de problème de déambulation.
3.5. Pas de problème de déambulation mais handicap modéré dans un PF (1 PF à 3) et 1 ou 2 PF à 2 ; ou 2 PF à 3 ; ou 5 PF à 2.
4.0. Pas de problème de déambulation (sans aide), indépendant, debout douze heures par jour en dépit d'un handicap relativement sévère consistant en un PF à 4 (les autres à 0 ou 1), ou l'association de niveaux inférieurs dépassant les limites des degrés précédents. Capable de marcher 500 mètres sans aide et sans repos.
4.5. Déambulation sans aide, debout la plupart du temps durant la journée, capable de travailler une journée entière, peut cependant avoir une limitation dans une activité complète ou réclamer une assistance minimale ; handicap relativement sévère, habituellement caractérisé par un PF à 4 (les autres à 0 ou 1) ou l'association de niveaux inférieurs dépassant les limites des grades précédents. Capable de marcher 300 mètres sans aide et sans repos.
5.0. Déambulation sans aide ou repos sur une distance d'environ 200 mètres ; handicap suffisamment sévère pour altérer les activités de tous les jours. (Habituellement, un PF est à 5, les autres à 0 ou 1 ; ou association de niveaux plus faibles dépassant ceux du grade 4.0).
5.5. Déambulation sans aide ou repos sur une distance d'environ 100 mètres ; handicap suffisant pour exclure toute activité complète au cours de la journée.
6.0. Aide unilatérale (canne, canne anglaise, béquille), constante ou intermittente, nécessaire pour parcourir environ 100 mètres avec ou sans repos intermédiaire.
6.5. Aide permanente et bilatérale (cannes, cannes anglaises, béquilles) nécessaire pour marcher 20 mètres sans s'arrêter.
7.0. Ne peut marcher plus de 5 mètres avec aide ; essentiellement confiné au fauteuil roulant ; fait avancer lui-même son fauteuil et effectue le transfert ; est au fauteuil roulant au moins 12 heures par jour.
7.5. Incapable de faire quelques pas ; strictement confiné au fauteuil roulant ; a parfois besoin d'une aide pour le transfert ; peut faire avancer lui-même son fauteuil ; ne peut y rester toute la journée ; peut avoir besoin d'un fauteuil électrique.
8.0. Essentiellement confiné au lit ou au fauteuil, ou promené en fauteuil par une autre personne ; peut rester hors du lit la majeure partie de la journée ; conserve la plupart des fonctions élémentaires ; conserve en général l'usage effectif des bras.
8.5. Confiné au lit la majeure partie de la journée, garde un usage partiel des bras ; conserve quelques fonctions élémentaires.
9.0. Patient grabataire ; peut communiquer et manger.
9.5. Patient totalement impotent, ne peut plus manger ou avaler ni communiquer.
10.0. Décès lié à la SEP.