Article AUTONOME (Arrêté du 30 décembre 2009 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux)

III. - Place dans la stratégie thérapeutique
1. Stratégie thérapeutique de référence

Le traitement habituel de l'asthme persistant sévère comporte un corticoïde inhalé à forte dose associé à un traitement bronchodilatateur continu par b2agoniste de longue durée d'action inhalé.
En cas de mauvais contrôle de l'asthme malgré une corticothérapie inhalée à forte dose associée à un b2agoniste de longue durée d'action inhalé, on a classiquement recours à un traitement additionnel par corticothérapie orale en cures courtes ou continue. Il faut alors procéder à des tentatives régulières de sevrage visant à en réduire la posologie ou à la supprimer.
Un mauvais contrôle de l'asthme est défini par :
― une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS ¸ 80 % de la valeur théorique) ;
― des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents ; et
― des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.

2. Place de l'omalizumab

L'omalizumab, anticorps monoclonal anti-IgE, s'insère dans la stratégie thérapeutique comme traitement additionnel chez les patients atteints d'asthme persistant sévère d'origine allergique lorsqu'il est mal contrôlé par une corticothérapie inhalée à forte dose et un b2agoniste de longue durée d'action inhalé.
L'omalizumab est une alternative à la corticothérapie orale. Aucune étude n'a montré que l'omalizumab permettait une épargne en corticoïdes oraux (voir les études cliniques en annexe).

IV. - Utilisation pratique
1. Conditions de prescription et de mise sous traitement

Le traitement par Xolair doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'asthme persistant sévère.
L'origine allergique de l'asthme doit être établie à l'aide d'un test cutané ou un RAST positif à un pneumallergène perannuel.
La mise sous traitement ne doit se faire qu'après avoir vérifié ou tenté d'améliorer l'observance du traitement initial.
Le taux d'IgE sériques totales du patient devra être déterminé avant la mise en route du traitement afin de définir la dose et la fréquence d'administration. Seuls les patients ayant un taux d'IgE sériques totales compris entre 30 et 700 UI/ml et ayant un poids pour lequel la posologie a été établie (voir annexe 2) pourront être traités par omalizumab. Les patients qui présentent un taux d'IgE inférieur à 76 UI/ml sont moins susceptibles de tirer bénéfice du traitement. Les médecins prescripteurs devront s'assurer que ces patients ont une réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.
L'omalizumab est réservé aux patients adultes et adolescents à partir de 12 ans.

2. Posologie et mode d'administration

La dose et la fréquence d'administration adaptées de Xolair sont déterminées en fonction du taux initial d'IgE (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). En fonction de ces mesures, une dose de Xolair allant de 75 à 375 mg en 1 à 3 injections pourra être nécessaire lors de chaque administration (voir le RCP pour les tables de détermination de la dose administrée toutes les 2 ou 4 semaines).
La dose maximale recommandée est de 375 mg d'omalizumab toutes les deux semaines.
La voie d'administration est uniquement sous-cutanée (ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire).
Le patient ne peut s'auto-injecter le produit. L'administration de Xolair doit être faite obligatoirement par un professionnel de santé qui devra respecter les contraintes de temps liées à la reconstitution du produit (15 à 20 min sont nécessaires pour dissoudre totalement le produit lyophilisé). Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité, elles pourront être réalisées dans la cuisse.

3. Durée du traitement, suivi et ajustements posologiques

L'efficacité du traitement devra être réévaluée après quatre mois de traitement avant de décider sa poursuite. Cette évaluation doit tenir compte du DEP, des symptômes diurnes et nocturnes, du recours à un traitement de secours, de la spirométrie et des exacerbations. La décision de poursuivre le traitement par Xolair se basera sur l'observation d'une amélioration du contrôle de l'asthme par le médecin.
En cas de variation importante du poids corporel, les doses devront être réajustées (voir tableaux en annexe).
L'arrêt du traitement par Xolair entraîne généralement un retour à des taux élevés d'IgE circulantes libres et des symptômes associés.
Le taux d'IgE totales peut être élevé au cours du traitement et peut le rester jusqu'à un an après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage des IgE au cours du traitement par Xolair ne peut pas être utilisé pour déterminer les doses à administrer. Après une interruption de traitement de moins d'un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale. Si le traitement par Xolair a été interrompu pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d'IgE sériques totales pourra être réalisé pour déterminer la dose à administrer.
Sujet âgé (65 ans et plus) : les données disponibles chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais rien ne suggère que ces patients aient besoin d'une posologie spécifique.
Enfant (moins de 12 ans) : la tolérance et l'efficacité de Xolair n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans ; son utilisation chez ces patients est donc déconseillée.

V. - Spécifications économiques et médico-sociales
Coût du traitement

Annexe
Etudes cliniques
A. - Efficacité

Une seule étude pivot (randomisée, en double-aveugle, multicentrique) a été réalisée chez des patients correspondant à l'indication validée. Elle a comparé l'efficacité de l'omalizumab à celle du placebo dans une population de 419 patients atteints d'asthme allergique persistant sévère (40 % VEMS ¸ 80 % des valeurs prédites, réversibilité du VEMS 12 % et taux d'IgE sériques totales de 30 et 700 UI/ml avec test cutané positif à au moins un allergène perannuel).
Après 28 semaines de traitement et ajustement des valeurs en fonction de la fréquence des exacerbations à l'entrée dans l'étude, l'omalizumab a diminué de façon significative le taux d'exacerbations cliniquement significatives (aggravation de l'asthme nécessitant le recours à une corticothérapie par voie orale ou intraveineuse) par rapport au placebo : 0,68 exacerbation/patient sous omalizumab contre 0,91 sous placebo, ce qui correspond à une exacerbation évitée tous les deux ans.
Une réduction du même ordre, statistiquement significative, a été obtenue sur le taux d'exacerbations sévères, définies par un DEP ou un VEMS ¸ 60 % des meilleures valeurs personnelles (― 0,24 exacerbation sévère/patient, soit une exacerbation sévère évitée tous les deux ans), et sur le nombre de recours aux soins en urgence (― 0,26 recours/patient).
La proportion de patients ayant eu une amélioration cliniquement pertinente ( 0,5) du score global de qualité de vie (questionnaire validé de Juniper) a été significativement plus importante sous omalizumab que sous placebo (60,8 % versus 47,8 %).
Quoique significatifs et cliniquement pertinents, ces effets peuvent être considérés comme quantitativement modérés.
Par ailleurs, les améliorations observées par rapport au placebo sur le DEP et le VEMS, bien que statistiquement significatives, ne sont pas cliniquement pertinentes (+ 11 l/min pour le DEP du matin et + 94 ml sur le VEMS).
Le maintien de l'efficacité n'est pas établi au-delà de 28 semaines.

B. - Tolérance

Les données de tolérance ont montré que l'omalizumab a été bien toléré, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant été des réactions au site d'injection, de la fatigue et des céphalées.
Cependant, une augmentation de la fréquence des cancers ne peut être exclue à long terme. Le plan de gestion du risque validé par l'EMEA fournira des données sur ce point.