Article AUTONOME (Arrêté du 28 décembre 2009 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux)

Traitement du psoriasis en plaques

Chez l'adulte :
Toutes les études ont été réalisées chez des patients ayant un psoriasis chronique en plaques, modéré à sévère, justifiant et/ou ayant déjà reçu un traitement systémique selon l'investigateur. A l'inclusion, le score PASI devait être supérieur à 10 et les lésions devaient représenter plus de 10 % de la surface corporelle du patient.
Dans ces études ayant inclus 1 489 patients, l'étanercept a été plus efficace que le placebo sur la proportion de patients avec une réponse PASI 75 à 12 et 24 semaines :
― l'étanercept (25 mg deux fois par semaine) a été supérieur au placebo sur la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines. La différence absolue entre les groupes a varié de 28 % à 31 % selon les études ;
― l'étanercept (50 mg deux fois par semaine) a été supérieur au placebo sur la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines. La différence absolue entre les groupes a varié de 45 % à 46 % selon les études. Ce bénéfice s'est maintenu jusqu'à 24 semaines ;
― dans une étude, la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines a été de 38 % avec l'étanercept 50 mg une fois par semaine et 2 % avec le placebo.
Dès la semaine 12, 23 % à 57 % des patients sous étanercept ont présenté un score 0 ou 1 (disparition complète ou quasi complète) des lésions.
L'amélioration de la qualité de vie à 12 semaines a été significativement supérieure dans les groupes étanercept (47 à 70 % des patients) à celle du groupe placebo (6 à 10 %).
Chez l'enfant à partir de 8 ans et l'adolescent :
Dans une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 3 mois, l'étanercept a été supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients ayant atteint une réduction du score PASI d'au moins 75 % (57 % vs 11 %, p¸0,0001). Cette étude a été réalisée chez 211 patients enfants et adolescents de 4 à 17 ans atteints de psoriasis modéré à sévère évoluant depuis au moins 6 mois, et ayant déjà reçu ou recevant un traitement par photothérapie ou un traitement systémique du psoriasis (méthotrexate, ciclosporine ou rétinoïdes), ou mal contrôlé par un traitement topique (dermocorticoïde d'activité au moins modérée ou analogue de la vitamine D 3) d'au moins 6 semaines.
Les résultats des phases d'extension de cette étude suggèrent que l'effet observé après 3 mois de traitement par étanercept s'est maintenu jusqu'à 1 an de traitement. Par ailleurs, l'effet rémanent de l'étanercept paraît faible au vu de la proportion de rechutes à 3 mois (un patient sur deux) après arrêt de l'étanercept et mise sous placebo.
Le profil de tolérance de l'étanercept dans cette population a été similaire à celui observé chez l'adulte avec, principalement, des infections des voies aériennes supérieures et des réactions au site d'injection d'intensité légère à modérée et généralement transitoires. Toutefois, suite à la survenue d'une trentaine de cas de cancer en 10 ans chez des enfants ou de jeunes adultes dans différentes indications, dont l'arthrite juvénile et la maladie de Crohn, le risque de survenue de cancer ne peut être écarté. La FDA a mis en œuvre une évaluation de ce risque. Des données de tolérance à long terme (5 ans) issues d'une étude observationnelle dans la population pédiatrique sont attendues.

2. Sécurité et tolérance

Les traitements anti-TNF, y compris l'étanercept, sont susceptibles d'altérer les défenses immunitaires du malade vis-à-vis des infections, et peut-être des tumeurs malignes (lymphomes en particulier).

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique,
spondylarthrite ankylosante et psoriasis

Les événements indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par étanerpcet sont :
― des réactions au point d'injection (entre 15 % et 36 % des patients des études) ;
― des infections, la plupart observées chez des malades ayant des pathologies sous-jacentes pouvant favoriser la survenue d'une infection ;
― des réactions allergiques et la formation d'anticorps auto-immuns.
De façon peu fréquente, des infections graves (y compris des septicémies) et plus rarement des tuberculoses et des infections opportunistes (incluant des infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes et mycobactériennes) ont été observées chez des patients traités par ENBREL
Les autres effets indésirables graves peu fréquents voire rares ou très rares ont été, notamment, des atteintes hématologiques (thrombocytopénie, aplasie médullaire, pancytopénie), des atteintes neurologiques (sclérose en plaques, névrite optique ou myélite transverse), des tumeurs malignes (cancers du sein, du poumon, lymphome, cancer cutané non mélanomateux) et des aggravations d'une insuffisance cardiaque congestive.
Les risques infectieux et carcinogène de l'étanercept à long terme sont mal connus chez l'enfant atteint de psoriasis.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Les événements indésirables rapportés chez des enfants traités par étanercept pour une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire sont en général similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez l'adulte. Ont été également observés des infections graves diverses (en particulier varicelle avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle), gastro-entérite, dépression/troubles de la personnalité, ulcère cutané et œsophagite/gastrite.

IV. ― Place dans la stratégie thérapeutique
Polyarthrite rhumatoïde

La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d'un traitement de fond afin d'induire une rémission de la maladie, prévenir ou ralentir la dégradation articulaire, et éviter ou limiter le handicap ultérieur. Le médicament de fond classique de référence est le méthotrexate en raison de son rapport bénéfice/risque. Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers médicaments de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond dont le choix dépend notamment de la présentation clinico-biologique et radiologique de la maladie, et du terrain du malade.
Les anti-TNF tels que l'étanercept (ENBREL) et l'adalimumab (HUMIRA) sont employés seuls ou en association au méthotrexate en cas de réponse inadéquate ou intolérance aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication). L'infliximab (REMICADE) doit être employé en association à un médicament de fond, en particulier le méthotrexate. Les anti-TNF peuvent être employés en première intention dans certaines formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde.
Selon les recommandations de la HAS (« Polyarthrite rhumatoïde : prise en charge en phase d'état », 2007) corroborées par celles de la SFR (« Utilisation des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde », 2007) :
« Il n'y a pas de données disponibles dans la littérature permettant de différencier les 3 médicaments disponibles (par ordre alphabétique : adalimumab, étanercept, infliximab) en fonction de l'efficacité clinique ou structurale (grade A). Le choix se fera dans le cadre d'une décision partagée entre le médecin spécialisé en rhumatologie et le patient sur :
― les données actualisées de tolérance : le risque d'infection sévère apparaît similaire à la dose recommandée pour les 3 anti-TNF disponibles, en revanche, le risque de tuberculose (grade C) semble plus important avec l'infliximab et l'adalimumab qu'avec l'étanercept ;
― le terrain, l'observance du patient, l'impossibilité d'utiliser un traitement de fond en association (accord professionnel). »

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire - AJI

L'objectif du traitement de l'AJI est de lutter contre l'inflammation, de soulager la douleur et la raideur et de prévenir ou ralentir l'évolution des lésions articulaires. Il fait appel à des traitements symptomatiques d'action immédiate (AINS, corticoïdes) et parfois à des traitements de fond, selon la forme de l'AJI systémique, oligo ou poly-articulaire.
Le traitement de fond de référence est le méthotrexate (MTX), notamment dans les formes à évolution polyarticulaire sans signes systémiques. D'autres traitements de fond immunosuppresseurs non biologiques dont le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine, l'azathioprine et la ciclosporine sont parfois utilisés hors AMM comme alternative au MTX.
Deux biothérapies ont à ce jour une AMM dans la prise en charge de l'AJI : l'étanercept (ENBREL) et l'adalimumab (HUMIRA).
ENBREL est indiqué en monothérapie chez les enfants de 4 à 17 ans en cas d'inefficacité ou d'intolérance au MTX. HUMIRA n'a l'AMM que chez l'adolescent de 13 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.

Rhumatisme psoriasique

La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes chroniques : elle associe un traitement symptomatique d'action immédiate (AINS avec ou sans antalgique) à un traitement de fond (le plus utilisé est le méthotrexate).
Dans cette indication, ENBREL n'est donc pas un traitement de première intention : ENBREL est indiqué en cas d'échec, d'insuffisance, d'intolérance ou de contre-indication aux traitements symptomatiques ou aux médicaments de fond.

Spondylarthrite ankylosante

Le traitement médicamenteux de la spondylarthrite ankylosante repose essentiellement sur l'utilisation en première intention des AINS à titre de traitement symptomatique lors des poussées. En cas d'échec, il peut être procédé à un changement d'AINS. Les antalgiques peuvent être associés aux AINS lors des poussées.
La sulfasalazine et le méthotrexate ne semblent efficaces que dans le traitement des atteintes périphériques. Leur efficacité dans le traitement des atteintes axiales n'a pas été démontrée.
ENBREL peut être employé après échec, insuffisance, intolérance ou contre-indication aux traitements conventionnels (AINS et essais de traitement d'action lente).

Psoriasis en plaques

Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d'obtenir la disparition transitoire plus ou moins complète des lésions. L'arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux.
La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).
L'hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité.
Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D 3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l'anthraline et les kératolytiques.
Les traitements systémiques s'adressent aux formes sévères de psoriasis. Il s'agit de la photothérapie, des rétinoïdes (parfois associés avec la photothérapie), du méthotrexate, de la ciclosporine et des biothérapies.
La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d'administration (rythme des séances, équipement) et sa toxicité cumulative, surtout avec la puvathérapie, en limitent l'accès et l'utilisation au long cours (risque carcinogène cutané).
Selon les experts, le méthotrexate, en dépit de ses effets indésirables hépatiques graves, constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis.
Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais elle est augmentée par l'association à la photothérapie. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis.
Les biothérapies comportent des anti-TNF (étanercept, infliximab et adalimumab) et l'ustékinumab, un inhibiteur des interleukines IL 12 et IL 23. Ces traitements sont réservés aux formes sévères de psoriasis en plaques grave chronique en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la photothérapie.
Chez l'enfant, le traitement dépend de l'âge, du type des lésions, de leur sévérité, de l'ancienneté de la maladie, du vécu de l'enfant et du retentissement de la maladie sur sa qualité de vie.
Les traitements systémiques sont moins nombreux et moins bien validés. L'acitrétine est généralement prescrite en première intention dans les formes réfractaires aux traitements locaux et à la photothérapie. Une contraception doit être instaurée chez les jeunes filles en âge de procréer. La ciclosporine peut être envisagée en cas d'échec, d'intolérance ou de contre-indication à l'acitrétine. Le traitement doit être de courte durée (1 à 2 ans), compte tenu des risques de néphrotoxicité, d'hypertension artérielle ou d'immunodépression à long terme. Le méthotrexate est aussi utilisé pour traiter les formes sévères de psoriasis de l'enfant, bien que cette indication ne soit pas validée.
Chez l'adulte, comme chez l'enfant, le traitement par ENBREL est traitement de recours.
Chez l'adulte, il doit être instauré dans les formes de psoriasis en plaques grave chronique en échec (non répondeurs, intolérants ou ayant une contre-indication) à au moins 2 traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
Chez l'enfant à partir de 8 ans et chez l'adolescent, il doit être instauré dans les formes de psoriasis en plaques sévère chronique en cas de contrôle inadéquat ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie. Dans cette tranche d'âge, ENBREL est la seule biothérapie disponible dans cette situation clinique.

V. ― Utilisation pratique
1. Conditions de prescription et de mise sous traitement
Conditions de prescription

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription et renouvellement réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en pédiatrie ou en dermatologie.
Le traitement par ENBREL doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante et du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l'enfant. La carte de surveillance du patient devra être donnée aux patients traités par ENBREL

Critères de mise sous traitement

La mise sous ENBREL concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active, une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, un rhumatisme psoriasique ou une spondylarthrite ankylosante n'ayant pas ou ayant insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire) sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques.
Elle concerne aussi :
― les adultes atteints de psoriasis en plaques grave chronique, en cas d'échec ou de contre-indication ou d'intolérance à au moins 2 traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie ;
― les enfants à partir de 8 ans et les adolescents atteints de psoriasis en plaques sévère chronique, en cas de contrôle inadéquat ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
En l'absence de données suffisantes, il n'y a pas lieu de prescrire ENBREL chez l'enfant de moins de 4 ans.

Contre-indications

Avant d'envisager un traitement par ENBREL, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
― hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
― septicémie ou risque de septicémie ;
― infection évolutive, y compris chronique localisée. ENBREL sera prescrit avec précaution chez les malades à antécédents d'infection récurrente, ou ayant un terrain prédisposant aux infections, comme un diabète sévère ou mal équilibré. Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B et d'aggravation d'hépatite C ont été observés chez des patients traités par ENBREL ;
― hépatite alcoolique modérée à sévère : dans une étude de phase II randomisée versus placebo réalisée chez 48 patients ayant une hépatite alcoolique modérée à sévère, ENBREL n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par ENBREL a été significativement plus élevé qu'avec le placebo après 6 mois de traitement ;
― granulomatose de Wegener : dans une étude versus placebo, chez 89 patients, ENBREL n'a pas démontré son efficacité chez les patients atteints de granulomatose de Wegener.

Précautions d'emploi

Il est nécessaire de dépister les patients à risque de tuberculose active ou latente afin de mettre en place un traitement curatif en cas de forme active ou un traitement préventif en cas de tuberculose latente avant d'instaurer un traitement par anti-TNF . Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par ENBREL doit être soigneusement évalué.
D'autres infections graves telles que des septicémies et des infections opportunistes dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons ou à des virus ont été rapportées avec ENBREL. Le risque d'infection du patient doit être évalué avant traitement au regard des facteurs de risque tels que des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère mal équilibré ou une exposition à une infection endémique.
Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire ENBREL chez des malades ayant des antécédents ou une survenue récente d'une pathologie démyélinisante, d'une insuffisance cardiaque congestive et coronaire ou d'une atteinte hématologique.
Il est recommandé que les malades atteints d'arthrite juvénile idiopathique aient, si possible, leurs vaccinations à jour avant de débuter un traitement par ENBREL
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients sous ENBREL.
ENBREL ne doit pas être associé à l'anakinra (KINERET) ou à l'abatacept (ORENCIA).

Grossesse et allaitement

Grossesse :
ENBREL n'est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par ENBREL
Allaitement :
Pendant l'allaitement, il doit être envisagé, soit d'interrompre l'allaitement, soit de suspendre ENBREL.

2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ENBREL doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante ou du psoriasis. La carte de surveillance du patient devra être donnée aux patients traités par ENBREL.
Injection sous-cutanée.
Polyarthrite rhumatoïde :
La dose recommandée d'ENBREL est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées.
Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante :
La dose recommandée est 25 mg d'ENBREL administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine.
Psoriasis en plaques :
La dose recommandée d'ENBREL est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg administrés une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivies, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes. En effet, dans les études en ouvert à long terme (jusqu'à 34 mois) au cours desquelles ENBREL a été administré sans interruption, les réponses cliniques ont été maintenues et la sécurité comparable à celle des études à court terme. Cependant, aucune donnée clinique ne permet de définir les caractéristiques des patients qui pourraient conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). Ce choix doit être basé sur l'avis du médecin et les besoins individuels des patients.
Le traitement par ENBREL doit être interrompu chez les patients ne répondant pas après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières :
Sujets âgés ( 65 ans) :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte de 18 à 64 ans.
Usage pédiatrique :
Arthrite juvénile idiopathique (4 ans et plus) :
0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections.
Psoriasis en plaques de l'enfant (8 ans et plus) :
Dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu'à 24 semaines. Le traitement par ENBREL doit être interrompu chez les patients non répondeurs après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Insuffisants rénaux et hépatiques :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
ENBREL 25 mg pour usage pédiatrique :
Chaque flacon d'ENBREL doit être utilisé pour 2 doses au maximum, administrées au même patient.
ENBREL 25 mg en seringue préremplie :
ENBREL 25 mg est une seringue à usage unique pour les patients pesant 62,5 kg ou plus. Des flacons de 25 mg sont disponibles, à partir desquels des doses de moins de 25 mg peuvent être administrées.

3. Suivi et durée du traitement
Efficacité

La réponse clinique maximale est généralement atteinte à partir de la 12e semaine de traitement. Dans le psoriasis, le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines.
Des anticorps contre ENBREL, non neutralisants et généralement transitoires, ont été détectés dans le sérum de patients traités par étanercept. Il semble qu'il n'y ait aucune corrélation entre le développement de ces anticorps et un effet clinique ou des effets indésirables.
Tous les malades traités par ENBREL doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une infection, ils doivent immédiatement consulter un médecin.

Tolérance

Une attention particulière doit être portée aux malades ayant des antécédents d'atteintes hématologiques. Des examens complémentaires, en particulier numération et formule sanguines, doivent être réalisés en urgence en cas d'apparition de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignements, pâleur.
Un examen périodique de la peau est recommandé chez tous les patients ayant un risque élevé de cancer cutané non mélanomateux (y compris les patients atteints de psoriasis ou ayant reçu une puvathérapie).
La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu, de même que la survenue d'une grossesse sous traitement, doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.

4. Arrêt du traitement

Le traitement par ENBREL doit être interrompu :
― si le malade développe une infection grave ;
― en cas d'atteinte hématologique confirmée par des examens complémentaires, notamment une numération et formule sanguines ;
― en cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique : un traitement approprié doit être instauré ;
― chez les malades exposés au virus de la varicelle : un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé ;
― en cas d'efficacité insuffisante (habituellement appréciée à la 12e semaine) :
― dans la polyarthrite rhumatoïde : sur le critère DAS 28 (amélioration inférieure à 1,2 du score ou un DAS 28 supérieur à 3,2) ou sur le critère ACR 20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rheumatology) ;
― dans la spondylarthrite ankylosante : sur le critère BASDAI ;
― dans le psoriasis : chez les patients ne n'ayant pas de réponse sur le critère PASI.

VI. ― Spécifications économiques et médico-sociales
Coût du traitement