II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Le traitement par EXTAVIA doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie.
Adulte (≥ 18 ans) :
La dose recommandée dans le traitement des formes de SEP évoluant par poussées (forme rémittente-récurrente) ou secondairement progressive est de 250 microgrammes (8 millions d'UI) contenus dans 1 ml de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours.
Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début de traitement. La dose initiale est de 62,5 microgrammes (0,25 ml) en injection sous-cutanée tous les deux jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 250 microgrammes (1,0 ml) administrés tous les deux jours. La période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événements indésirables significatifs. Pour obtenir une efficacité satisfaisante, une dose de 250 microgrammes (1,0 ml) tous les deux jours devra être atteinte. La dose optimale n'a pas été clairement déterminée.
En l'état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités. On dispose de données de suivi dans les conditions d'un essai clinique contrôlé pour une période de 5 ans chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de SEP secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l'efficacité de l'interféron bêta-1b a été démontrée pendant les deux premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d'un maintien de l'efficacité de l'interféron bêta-1b sur l'ensemble de cette période. Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d'une SEP, l'efficacité a été démontrée sur une période de deux ans.
Il convient d'arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS pendant 6 mois, recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d'ACTH en un an de traitement par EXTAVIA.
Enfants et adolescents (< 18 ans) :
EXTAVIA ne doit pas être administré chez les enfants de moins de 18 ans en raison du manque de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité d'emploi.
1. Efficacité
Sclérose en plaques de type rémittente-récurrente
L'efficacité de l'interféron bêta-1b dans la sclérose en plaques de type rémittente-récurrente a été démontrée lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double insu, versus placebo (étude nord-américaine) incluant 372 patients (score EDSS de 0 à 5,5) répartis en 3 groupes parallèles recevant respectivement un placebo, interféron bêta-1b 1,6 MUI et interféron bêta-1b 8 MUI en administration sous-cutanée, un jour sur deux.
Au terme de 2 années, une différence significative en faveur d'interféron bêta-1b à la posologie 8 MUI a été observée pour les deux critères d'évaluation principaux de l'étude. La fréquence des poussées a été réduite d'environ 30 % (0,84 poussée sous interféron bêta-1b versus 1,27 poussée sous placebo) et la proportion de patients exempts de nouvelle poussée était de 31 % dans le groupe traité contre 16 % dans le groupe placebo.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet de l'interféron bêta-1b sur le handicap, la durée des poussées, la symptomatologie persistant entre les poussées et la progression de la maladie. Il n'y a pas de données concernant l'effet de l'interféron bêta-1b sur l'accomplissement des activités quotidiennes ou sociales.
Chez 38 % des patients traités, il apparaît une activité neutralisante de l'interféron bêta-1b. Chez la majorité de ces patients développant une telle activité, le nombre de poussées redevient comparable à celui observé dans le groupe placebo au bout de 18 à 24 mois.
L'étude INCOMIN a comparé l'efficacité et la tolérance de l'interféron bêta-1b (250 µg en SC tous les 2 jours) à celles de l'interféron bêta-1a (30 µg en intramusculaire 1 fois par semaine) chez 188 patients atteints de sclérose en plaques de type récurrente-rémittente (score EDSS moyen compris entre 1 et 3,5) dans une étude prospective, randomisée, multicentrique, menée en ouvert.
A 2 ans, le pourcentage de patients sans nouvelles poussées est plus important sous interféron bêta-1b (51 %) que sous interféron bêta-1a (36 %).
L'interféron bêta-1b s'est avéré également plus efficace que l'interféron bêta-1a sur les critères secondaires suivants : taux de poussées moyen annuel par patient (0,5 versus 0,7), proportion de patients avec progression confirmée du handicap (13 % versus 30 %).
Les réactions locales ont été plus fréquentes dans le groupe traité par interféron bêta-1b (dont 1 cas de nécrose ayant conduit à une sortie de l'étude), tout comme la présence de taux d'anticorps neutralisants plus fréquente dans le groupe traité par interféron bêta-1b. Au total, 9 patients sont sortis de l'étude dans le groupe interféron bêta-1b, dont 5 pour effets indésirables, et 15 patients dans le groupe interféron bêta-1a, dont 10 pour manque d'activité ou progression de la maladie.
Le traitement en ouvert, éthiquement justifié, atténue la pertinence de l'étude.
Les données, issues de cette étude comparant 2 interférons bêta, sont en faveur d'un effet-dose et/ou d'un effet-fréquence d'administration mais ne permettent pas d'assurer la supériorité d'un interféron sur l'autre.
Sclérose en plaques secondairement progressive
avec poussées
Deux essais cliniques contrôlés versus placebo dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menées avec un total de 1 657 patients (score EDSS compris entre 3,5 et 6,5 : patients capables de marcher). L'évolution progressive de la maladie était objectivée par une aggravation du handicap sur une période de 6 mois.
Les deux études ont donné des résultats divergents sur le délai de progression du handicap.
La première étude montre un ralentissement de la progression de la maladie chez les patients traités par interféron bêta-1b dès le neuvième mois, maintenu jusqu'à la fin de la période d'observation (33 mois). Une progression du handicap a été observée chez 38,9 % des patients dans le groupe sous interféron bêta-1b versus 49,7 % sous placebo.
La seconde étude n'a pas mis en évidence de ralentissement de la progression du handicap. Cependant, la maladie était moins active que celle des patients de la première étude. Sur les critères secondaires, le taux annuel de nouvelles poussées est plus faible dans le groupe traité par interféron bêta-1b (0,16) que dans le groupe placebo (0,28).
La méta-analyse de ces deux études avec analyses rétrospectives en sous-groupes montre l'efficacité de l'interféron bêta-1b dans la maladie secondairement progressive avec poussées.
Patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une SEP cliniquement définie
L'étude BENEFIT, randomisée, contrôlée versus placebo, double aveugle a évalué, pendant 24 mois, l'efficacité et la tolérance de l'injection sous-cutanée de 250 µg (8 MUI) de l'interféron bêta-1b (IFN-1b) chez des patients ayant présenté un premier événement démyélinisant, monofocal ou multifocal, évocateur de SEP.
Les patients inclus devaient avoir présenté avec un premier événement démyélinisant datant de moins de 60 jours un niveau compris entre 0 et 5 sur l'échelle de système fonctionnel (FS) et d'étendue du handicap (EDSS) et au moins 2 lésions en T2 de taille ≥ 3 mm, avec au moins une lésion, périventriculaire ou sous-tentorielle, à l'IRM.
Ainsi, 487 patients ont été randomisés et 468 ont été analysés en intention de traiter : interféron bêta-1b n = 292, placebo n = 176. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée de 250 µg (8 MUI), un jour sur 2 d'interféron bêta-1b ou de placebo selon les mêmes modalités d'administration.
Les critères principaux d'évaluation ont été le délai d'apparition d'une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD) et le délai d'apparition d'une SEP confirmée selon les critères de McDonald révisés en 2005.
A 2 ans, cette étude a permis de démontrer que le traitement par interféron bêta-1b des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant et considérés à haut risque de développer une SEP cliniquement définie diminue le risque de survenue d'un second épisode par rapport au placebo.
La réduction du risque relatif d'apparition d'un second épisode démyélinisant cliniquement démontré observée dans la population en intention de traiter a été de 47 % (HR = 0,53, IC 95 % [0,39 ; 0,73], p < 0,000 1) au cours des 2 années de suivi.
Une analyse post-hoc a été réalisée sur des sous-groupes de patients considérés à risque sévère de développer une SEPCD définie par la présence à l'IRM initiale d'au moins 9 lésions T2 ou au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) ou présentant une SEP multifocale par rapport aux patients à risque faible. Cette analyse a montré une meilleure efficacité de l'interféron bêta-1b chez les patients les moins sévères.
La méthodologie de l'étude ne permet pas de déterminer les conséquences du traitement précoce par interféron bêta-1b observées à 2 ans sur l'évolution à long terme de la maladie et sur le handicap.
Dans cette étude, un syndrome pseudo-grippal a été rapporté par 46,2 % des patients sous interféron bêta-1b et 19,3 % des patients sous placebo. Une lymphopénie a été observée chez 18,2 % des patients sous interféron bêta-1b et 5,7 % des patients sous placebo. Des augmentations de grade 3 et 4 des enzymes hépatiques (ASAT/ALAT) sont apparues plus fréquemment chez les patients du groupe interféron bêta-1b (15,4 %, 11 %) que chez ceux du groupe placebo (4,5 %, 8 %) mais aucune n'a entraîné d'arrêt de traitement.
Les effets indésirables les plus fréquents sont :
― le syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, céphalées, myalgies, arthralgie, malaise ou sueurs) ;
― les réactions au site d'injection (inflammation, douleur, nécrose).
Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste en neurologie.
EXTAVIA est indiqué dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années et dans la forme secondairement progressive évoluant par poussées.
Le diagnostic de sclérose en plaques s'appuie sur un faisceau de critères cliniques, biologiques et radiologiques.
Une poussée est définie par l'apparition ou l'aggravation d'un symptôme neurologique durant plus de 24 heures et séparée d'un épisode précédent d'au moins un mois, en l'absence d'épisode intercurrent (fièvre, infection...).
Seuls les patients ambulatoires capables de se déplacer seuls ou avec une aide et ayant eu au moins deux poussées au cours des deux dernières années peuvent être traités par EXTAVIA.
Le traitement s'adresse aussi à des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une SEP cliniquement définie.
Les diagnostics différentiels possibles doivent être exclus.
L'existence de formes bénignes ou de sévérité modérée de SEP et la pénibilité du traitement (administration intramusculaire, effets indésirables) justifient de ne pas traiter tous les patients dès la première poussée. Seuls les patients considérés à haut risque d'évolution vers une SEP cliniquement définie doivent être traités.
Il n'y a pas de facteur prédictif spécifique d'évolution de la maladie mais la dissémination dans l'espace et dans le temps des lésions à l'IRM est en faveur d'une forme évolutive de SEP. La charge lésionnelle en T2 et la présence de lésions rehaussées par le gadolinium (lésions Gd+) à l'IRM constituent les critères prédictifs actuellement retenus (2, 3).
1. Le neurologue doit s'assurer que le patient répond aux critères suivants (voir annexes II-1, II-2-1 et II-2-2) :
Forme rémittente-récurrente de SEP ou forme secondairement progressive de SEP évoluant par poussées :
― patient ayant eu au moins deux poussées récurrentes au cours des deux dernières années ;
― patient capable de se déplacer seul ou avec une aide.
Un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif :
― s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse ;
― si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus ;
― si le patient est considéré à haut risque de développer une SEP cliniquement définie (cf. chapitre Ier. ― Indications thérapeutiques prises en charge).
2. L'interféron bêta-1b est contre-indiqué dans les cas suivants :
― grossesse, allaitement ;
― antécédents d'hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant, à l'albumine humaine ou à l'un quelconque des excipients ;
― dépression sévère et/ou idées suicidaires ;
― décompensation d'une insuffisance hépatique.
3. L'interféron bêta-1b doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques ou traités par antiépileptiques, chez les patients atteints de troubles cardiaques, d'insuffisance hépatique ou rénale sévère et chez les patients immunodéprimés.
4. Il est nécessaire de pratiquer avant la mise sous traitement les examens suivants :
― numération-formule sanguine (NFS) et numération plaquettaire ;
― transaminases (ALAT, ASAT) ;
― ECG.
La constatation d'une leucopénie ou d'une thrombopénie sévère, d'une élévation importante des transaminases (> 3 fois la valeur normale) doit conduire à différer le traitement. La constatation de troubles du rythme doit conduire à prendre un avis spécialisé avant la mise en œuvre du traitement.
5. Il est indispensable d'informer le patient de la survenue éventuelle d'effets indésirables sous traitement. Les réactions générales (syndrome pseudo-grippal), fréquentes en début de traitement, peuvent être atténuées par la prise d'antalgiques ou d'AINS antipyrétiques.
6. Les femmes en âge de procréer et traités par EXTAVIA doivent utiliser une méthode contraceptive efficace. En l'absence de données
concernant le passage d'EXTAVIA dans le lait maternel, il faut choisir entre l'arrêt de l'allaitement et l'interruption du traitement.
7. Tout traitement immunosuppresseur doit avoir été interrompu depuis au moins 3 mois avant la mise en route du traitement par l'interféron bêta-1b.
8. Il est souhaitable que le traitement soit instauré à distance d'au moins un mois d'une poussée.