A N N E X E I

DOSSIERS COMPLETS

INTRODUCTION

Les renseignements et documents qui doivent être joints à une demande d' autorisation de mise sur le marché, soumise en application des articles L. 5141- 5 et R. 5141- 18 du code de la santé publique , sont présentés conformément aux dispositions prévues par la présente annexe et en tenant compte des instructions formulées par la version en vigueur de l' « Avis aux demandeurs d' autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires dans les Etats membres de la Communauté européenne », publié par la Commission dans la réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume V : Les médicaments vétérinaires.

Les demandeurs élaborent le dossier de demande d' autorisation de mise sur le marché en tenant compte pour la constitution et la présentation de la documentation scientifique relative à la démonstration de la qualité, la sécurité et l' efficacité du médicament vétérinaire, des lignes directrices de la Communauté, publiées par la Commission dans la réglementation des médicaments dans la Communauté européenne.

Les essais pharmaceutiques, non cliniques, cliniques sont effectués en conformité avec les principes des bonnes pratiques applicables à chaque domaine d' activité. Pour les essais non cliniques, les essais sont exécutés en conformité avec les dispositions concernant les bonnes pratiques de laboratoire prévues par l' arrêté du 28 janvier 2005 relatif aux bonnes pratiques de laboratoire pour les médicaments vétérinaires et à leur modalités d' inspection et de vérification ainsi qu' à la délivrance de documents attestant de leur respect ou de la directive 2004 / 10 / CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l' application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et la directive 2004 / 9 / CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant l' inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire. Pour les essais pharmaceutiques l' arrêté du 5 mai 1997, modifié par l' arrêté du 5 janvier 1998 relatif aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires ou la directive n° 91 / 412 / CEE de la Commission du 23 juillet 1991 établissant les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments vétérinaires.

Toute information utile pour l' évaluation du médicament concerné, qu' elle soit favorable ou défavorable, est jointe à la demande. Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant tout contrôle ou essai incomplet ou abandonné, relatif au médicament vétérinaire. De plus, une fois l' autorisation de mise sur le marché accordée, toute information relative à l' évaluation du rapport bénéfices / risques qui ne se trouve pas dans la demande d' origine est communiquée immédiatement aux autorités compétentes.

Toutes les expériences sur des animaux soient exécutées en conformité avec la directive 86 / 609 / CEE du Conseil du 24 novembre 1986, modifiée par la directive 2003 / 65 / CE du Parlement européen et du Conseil du 22 juillet 2003 concernant le rapprochement des dispositions législatives réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisées à des fins expérimentales ou à d' autres fins scientifiques ou les dispositions relatives à l' expérimentation animale de la sous- section 3 de la section 5 du chapitre 4 du titre Ier du livre II du code rural.

Les dispositions prévues au titre Ier de la présente annexe s' appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments immunologiques vétérinaires.

Les dispositions prévues au titre II de la présente annexe s' appliquent aux médicaments immunologiques vétérinaires.

TITRE Ier

EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES VÉTÉRINAIRES

PREMIÈRE PARTIE

RÉSUMÉ DU DOSSIER

A. ― RENSEIGNEMENTS D' ORDRE ADMINISTRATIF

Le médicament vétérinaire faisant l' objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives ainsi que par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d' administration et une description de la présentation finale du médicament pour la vente.

Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l' adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives), et, le cas échéant, le nom et l' adresse de l' importateur.

Le demandeur indique le nombre et les titres des volumes de documentation présentés à l' appui de sa demande et, le cas échéant, les échantillons fournis.

Le demandeur joint aux renseignements d' ordre administratif un document prouvant que le fabricant ou l' importateur est autorisé à produire les médicaments vétérinaires en question, au titre de l' article R. 5142- 1 du code de la santé publique ou de l' article 44 de la directive susvisée, ainsi que la liste des pays où une autorisation a été délivrée, une copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon l' article 14 de la directive susvisée tels qu' approuvés par les Etats membres, et la liste des pays dans lesquels une demande a été présentée.

B. ― RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l' article R. 5141- 15 ou à l' article 14 de la directive susvisée.

En outre, le demandeur fournit un ou plusieurs échantillons ou des maquettes du modèle- vente du médicament vétérinaire accompagnés, s' il y a lieu, de la notice.

C. ― RAPPORTS D' EXPERTS

Conformément à l' article R. 5141- 16 (2°) du code de la santé publique ou à l' article 15, paragraphes 2 et 3 de la directive susvisée, des rapports d' experts sont présentés sur les essais pharmaceutiques, à savoir les essais physico- chimiques, biologiques ou microbiologiques, les essais non cliniques, à savoir les essais d' innocuité, l' étude des résidus, les essais précliniques incluant les essais pharmacologiques et de tolérance sur l' animal de destination ainsi que les essais cliniques ou d' efficacité.

Les rapports d' experts consistent en une évaluation critique des différents contrôles ou essais pratiqués compte tenu de l' état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. Ils font apparaître toutes les données utiles pour cette évaluation. L' expert précise si, à son avis, les garanties fournies en matière de qualité, d' innocuité et d' efficacité du médicament en cause sont suffisantes. Un simple résumé factuel n' est pas suffisant.

1° Pour l' analyste, il s' agit de déterminer si le médicament est conforme à la composition déclarée et de justifier les méthodes de contrôle qui seront utilisées par le fabricant.

2° Pour le toxicologue, il s' agit de valider :

a) L' innocuité ou l' éventuelle toxicité du médicament ;

b) Le temps d' attente.

3° Pour le préclinicien, il s' agit de valider les données relatives à l' activité pharmacologique et à la tolérance au produit.

4° Pour le clinicien, il s' agit de valider les données portant sur l' efficacité du médicament sur les animaux traités, à la posologie préconisée, sur la tolérance au médicament et sur les éventuelles contre- indications.

Chaque rapport est daté et signé par l' expert. Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Le rapport d' expert et les résumés comprennent des références précises aux informations contenues dans la documentation de base. Les conclusions comportent une analyse du rapport entre les bénéfices et les risques liés à l' utilisation du médicament vétérinaire.

Le rapport est accompagné d' un curriculum vitae, à savoir une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles de l' expert. Le cas échéant, les liens professionnels avec le promoteur sont déclarés.

D. ― DESCRIPTION DU SYSTÈME

DE PHARMACOVIGILANCE

La description du système de pharmacovigilance présente un aperçu de l' organisation générale adoptée par le titulaire de l' autorisation de mise sur le marché en matière de personnel, d' outils de collecte et de stockage des données, de système de gestion de la qualité appliqué à ce domaine et de recours à la sous- traitance. Elle précise l' implantation géographique de ce système dans l' Union européenne et, éventuellement, celle des sous- traitants ainsi que les relations contractuelles entre le titulaire et les sous- traitants.

1. Informations relatives à la personne

chargée de la pharmacovigilance vétérinaire

Cette rubrique comporte :

― le nom, le prénom et les coordonnées postales et téléphoniques de la personne chargée de la pharmacovigilance vétérinaire, son adresse électronique ;

― un résumé de son curriculum vitae ;

― un résumé de sa fiche de fonction ou fiche de poste ;

― la description de la procédure de suppléance en cas d' absence de la personne chargée de la pharmacovigilance vétérinaire (disponibilité du suppléant, astreintes téléphoniques 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 et autres procédures de suppléances) ;

― une attestation signée par le titulaire d' AMM et par la personne chargée de la pharmacovigilance vétérinaire certifiant la disponibilité de la personne chargée de la pharmacovigilance vétérinaire et la mise à sa disposition des moyens nécessaires pour le recueil et la notification de tout effet indésirable survenant soit dans la Communauté européenne, soit dans un pays tiers.

2. Informations relatives à l' organisation

Des schémas sont fournis pour présenter de manière synthétique :

― l' organisation du système de pharmacovigilance du titulaire d' autorisation de mise sur le marché avec le positionnement de la personne chargée de la pharmacovigilance vétérinaire dans l' organigramme général du titulaire et, le cas échéant, les différents sites où ont lieu des opérations de pharmacovigilance vétérinaire ;

― le circuit des déclarations de toute origine (du déclarant à la transmission aux autorités).

Dans le cas de recours à des sous- traitants, les informations correspondantes sont indiquées au point 5.

3. Informations relatives aux procédures

La documentation en lien avec les opérations ou activités de pharmacovigilance est présentée sous forme de liste. Elle comprend des procédures, instructions de travail ou lignes directrices, établies notamment dans les domaines suivants :

― les activités de la personne chargée de la pharmacovigilance vétérinaire et la procédure de suppléance ;

― le recueil, le traitement (entrée et gestion de données), le contrôle qualité, la codification, l' imputation, la veille bibliographique et la transmission des effets indésirables selon leur catégorie (déclarations spontanées, données issues des essais cliniques, littérature...), leur origine (Espace économique européen et pays tiers), et les déclarants (vétérinaires et professionnels de la santé animale, propriétaires, vendeurs, personnel des titulaires d' AMM, autorités compétentes, utilisateurs, patients...) ;

― le suivi des déclarations : ajout d' informations complémentaires, y compris sur l' issue de l' effet indésirable ;

― la détection de doublons ;

― le suivi de la transmission des cas graves dans un délai de quinze jours ;

― la soumission électronique des déclarations ;

― les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité : préparation, traitement, contrôle qualité, révision, recherches bibliographiques, tableaux résumés des déclarations survenues pendant la période couverte par le rapport ;

― les activités de la pharmacovigilance applicables à tous les médicaments : le contrôle continu du profil de sécurité des médicaments vétérinaires autorisés ;

― signal de détection et veille bibliographique ;

― évaluation du bénéfice risque ;

― information des autorités compétentes et des professionnels de la santé de tout changement du rapport bénéfice- risque des médicaments vétérinaires, etc ;

― interaction entre le profil de sécurité des médicaments vétérinaires et les défauts qualité ;

― réponses aux demandes d' information provenant des autorités compétentes ;

― gestion de la situation de crise (restrictions et variations liées à la sécurité) ;

― prise en compte des engagements pris lors des réunions entre les autorités compétentes et les titulaires d' AMM ;

― administration et utilisation de bases de données ou d' autres systèmes d' enregistrement ;

― audit interne du système de pharmacovigilance ;

― formation ;

― archivage.

Les procédures écrites sont disponibles sur demande sous quarante- huit heures.

4. Informations relatives aux bases de données

Cette rubrique comprend :

― une liste des bases de données dédiées à la collecte des déclarations de pharmacovigilance avec leur brève description fonctionnelle, en précisant la localisation de la base centralisée de données.

Cette dernière couvre, le cas échéant, les opérations suivantes : le recueil, le suivi, le traitement de renseignements de sécurité reçus d' origines différentes, l' élaboration de rapports périodiques actualisés de sécurité, la détection de signaux, la codification des signes cliniques, la veille bibliographique et le tri des effets indésirables, la fonctionnalité à générer des fichiers compatibles avec la soumission électronique des déclarations d' effets indésirables pour les autorités nationales compétentes, etc.

― une attestation concernant la validation des bases de données ;

― une attestation prouvant la compatibilité de la base avec les normes internationales en vigueur pour la soumission électronique des déclarations d' effets indésirables comme précisé dans le volume 9 B Règles gouvernant les produits médicinaux dans l' Union européenne ;

― toute information relative aux responsables chargés de garantir la protection des données, de maintenir et améliorer la base de données ainsi que leur localisation ;

― une copie de l' inscription de la personne chargée de la pharmacovigilance vétérinaire à EudraVigilance, la base de données définie par la législation communautaire.

5. Informations relatives aux sous- traitants

Les principaux contrats de sous- traitance pour la conduite des diverses activités de la pharmacovigilance (rôle de la personne chargée de la pharmacovigilance vétérinaire, soumissions électroniques d' effets indésirables, base de données, signal de détection, réalisation des rapports périodiques actualisés de sécurité, etc.) et les principales organisations, auxquelles elles sont rattachées, sont décrits.

Un exemple est donné ci- dessous :

La nature des accords conclus avec les partenaires et les contractants pour les activités de la pharmacovigilance est indiquée.

Les accords de collaboration entre le titulaire d' autorisation de mise sur le marché et les structures de commercialisation et leurs responsabilités respectives sont fournis. En cas de sous- traitance spécifique liée à un médicament vétérinaire, ils sont résumés dans un addenda spécifique au médicament vétérinaire.

6. Informations relatives à la formation

Une brève description de la formation dispensée au personnel en charge de la pharmacovigilance ou non est donnée. Les structures responsables de la mise à jour des dossiers du personnel, du suivi des formations, des curriculum vitae, des fiches de poste et de fonction sont nommées.

Le département, l' unité, le prestataire ou le responsable de la formation de pharmacovigilance est identifié.

7. Informations relatives à la documentation

Les principaux sites où sont conservés les différents types de documentation relative à la pharmacovigilance sont décrits.

Un exemple est donné ci- dessous :

8. Informations relatives à l' assurance qualité

Le système d' assurance qualité du titulaire d' autorisation de mise sur le marché est décrit en spécifiant l' organisation des activités, les responsabilités pour les opérations de pharmacovigilance, pour la documentation et pour mener les actions correctives et préventives.

Les responsabilités pour l' audit des systèmes de pharmacovigilance et d' assurance qualité (en incluant des sous- traitants) sont aussi précisées.

DEUXIÈME PARTIE

ESSAIS PHARMACEUTIQUES (PHYSICO- CHIMIQUES, BIOLOGIQUES OU MICROBIOLOGIQUES) DES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES VÉTÉRINAIRES

Le compte rendu des essais pharmaceutiques présentés à l' appui d' une demande d' autorisation de mise sur le marché décrit objectivement les constatations et les résultats qualitatifs et quantitatifs obtenus.

Toutes les méthodes d' analyse doivent correspondre à l' état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et être validées ; les résultats des études de validation sont fournis.

La ou les méthodes d' analyse sont détaillées afin d' être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes ; le matériel particulier qui pourrait être employé fait l' objet d' une description suffisante, avec schéma éventuel à l' appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire est complétée par le mode de préparation. Pour des méthodes d' analyse figurant à la Pharmacopée européenne ou à la pharmacopée d' un Etat membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d' autorisation sont présentés conformément aux prescriptions suivantes :

A. ― COMPOSITIONS QUALITATIVE

ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS

1. Composition qualitative

Par « composition qualitative » de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description :

― de la ou des substances actives ;

― du ou des composants de l' excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants, etc. ;

― des éléments de mise en forme pharmaceutique ― capsules, gélules, etc. ― destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés.

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.

2. Par « termes usuels » destinés à désigner les composants des médicaments, il faut entendre, sans préjudice de l' application des autres dispositions prévues par voie réglementaire ou à l' article 12, paragraphe 3, point c :

― pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l' un des Etats membres, obligatoirement la dénomination principale retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée ;

― pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l' Organisation mondiale de la santé, pouvant être accompagnée d' une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte ; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l' origine et du mode d' obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles ;

― pour les matières colorantes, la désignation par le numéro E qui leur est affecté par la directive 78 / 25 / CEE du Conseil du 12 décembre 1977 relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration.

3. Composition quantitative

3. 1. Pour donner la « composition quantitative » de toutes les substances actives du médicament, il faut selon la forme pharmaceutique préciser, pour chaque substance active, la masse ou le nombre d' unités d' activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.

Les unités d' activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l' Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d' activité biologique, celle- ci est utilisée. Lorsqu' il n' y a pas d' unité internationale, les unités d' activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l' activité de la substance.

Chaque fois que possible, l' activité biologique par unité de masse est indiquée. Ces indications sont complétées :

― pour les préparations injectables, par la masse ou les unités d' activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution ;

― pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou les unités d' activité biologique de chaque substance active contenue dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation ;

― pour des sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques destinés à être administrés selon des mesures, par la masse ou les unités d' activité biologique de chaque substance active par mesure.

3. 2. Les substances actives à l' état de composés ou des dérivés sont désignés quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.

3. 3. Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l' objet d' une demande d' autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans l' un des Etats membres, la composition quantitative d' une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière pour cette même substance active.

4. Développement galénique

Le choix de la composition, des composants et du récipient, de même que la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique.

Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.

B. ― DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION

La description du mode de fabrication jointe à la demande d' autorisation de mise sur le marché en vertu de l' article R. 5141- 16 (2°) et R. 5141- 20 (1°) du code de la santé publique ou de l' article 12, paragraphe 3, point d, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.

A cet effet, elle comporte au minimum :

― l' évocation des diverses étapes de fabrication permettant d' apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n' ont pas pu provoquer d' altération des composants ;

― en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d' homogénéité du produit fini ;

― la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d' excipient pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite ; il sera fait mention des substances disparaissant au cours de la fabrication ; tout surdosage doit être indiqué et justifié ;

― la désignation des stades de fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d' échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux- ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle du produit fini ;

― des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu' il s' agit d' une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit ;

― pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et / ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.

C. ― CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES

1. Pour l' application de la présente section, il faut entendre par « matières premières » tous les composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu' ils sont visés à la section A, point 1.

Dans le cas :

― d' une substance active qui n' est pas décrite dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d' un Etat membre,

ou

― d' une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d' un Etat membre lorsqu' elle est produite selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d' une des pharmacopées et pour lesquelles les monographies ne permettent pas un contrôle adéquat de la qualité, fabriquée par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active. Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d' assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le fabricant doit s' engager par écrit vis- à- vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d' un lot à l' autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l' appui d' une telle modification sont fournis aux autorités compétentes.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d' autorisation, en vertu des articles R. 5141- 16 (2° et 7°) et R. 5141- 20 (1°) du code de la santé publique ou de l' article 12, paragraphe 3, points i et j, ainsi que de l' article 13, paragraphe 1, comprennent notamment les résultats des essais, y compris les analyses des lots, notamment pour les substances actives, qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en œuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes :

1. 1. Matières premières inscrites

dans les pharmacopées

Les monographies de la Pharmacopée européenne s' imposent pour tous les produits y figurant.

Pour les autres produits, les monographies de la pharmacopée française s' imposent lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national. Lorsque la fabrication est effectuée dans un autre Etat membre, référence peut être faite à la pharmacopée de cet Etat.

La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l' un des Etats membres est suffisante pour l' application des dispositions de l' article 12, paragraphe 3, point i. Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en cause.

Toutefois, lorsqu' une matière première inscrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée de l' un des Etats membres a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l' indication des limites maximales admissibles et une procédure d' analyse appropriée doit être décrite.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78 / 25 / CEE.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d' autorisation de mise sur le marché. Si d' autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Au cas où une spécification d' une monographie de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, de la Pharmacopée française lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national, ou de la pharmacopée d' un autre Etat membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, l' Agence française de sécurité sanitaire des aliments peut exiger du titulaire de l' autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées.

Elle en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause.

Le titulaire de l' autorisation de mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsqu' une matière première n' est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d' un Etat membre, la référence à une monographie d' une pharmacopée d' un pays tiers peut être acceptée ; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d' analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d' une traduction.

1. 2. Matières premières non inscrites

dans une pharmacopée

Les composants ne figurant à aucune pharmacopée font l' objet d' une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :

a) La dénomination de la substance, répondant aux exigences de la section A, point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques ;

b) La définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire, s' il y a lieu ; celle- ci doit être accompagnée d' une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui- ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets ;

c) Les moyens d' identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu' elles ont été employées à l' occasion de la mise au point de la substance, et en essais devant être pratiqués de routine ;

d) Les essais de pureté sont décrits en fonction de l' ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l' association médicamenteuse faisant l' objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques ;

e) En ce qui concerne les produits complexes d' origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d' activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage ;

f) Lorsque des matériaux d' origine animale sont utilisés, les mesures destinées à garantir l' absence d' agents potentiellement pathogènes doivent être décrites ;

g) Les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être recontrôlée.

1. 3. Caractéristiques physico- chimiques

susceptibles d' affecter la biodisponibilité

Les informations ci- après concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées sont fournies en tant qu' éléments de la description générale des substances actives, lorsqu' elles conditionnent la biodisponibilité du médicament :

― forme cristalline et coefficients de solubilité ;

― taille des particules, le cas échéant après pulvérisation ;

― état d' hydratation ;

― coefficient de partage huile / eau (1).

Les trois premiers tirets ne s' appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.