A N N E X E
FORMAT ET PRÉSENTATION DU DOSSIER TECHNIQUE
Le contenu du dossier technique tient compte notamment de la nature de ce produit, de l'état d'avancement de son développement, de la population traitée, de la nature et de la gravité de la pathologie étudiée, de la nature et de la durée d'exposition à ce produit dans l'essai concerné.
Lorsque des informations du dossier technique du produit sanguin labile ne sont pas transmises à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé comme requis, des justifications sont alors apportées au niveau de chaque section concernée du dossier.
L'information contenue dans le dossier technique sur lequel porte la recherche est présentée sous forme de résumés selon le plan suivant :
INTRODUCTION
Table des matières
Glossaire
Résumé du dossier
Cette partie comprend :
- la dénomination du produit sanguin labile et du dispositif médical qui lui est associé ;
- les principales caractéristiques du produit sanguin labile obtenu si celles-ci sont différentes, le cas échéant, de celles fixées en application de l'article L. 1221-8 du code de la santé publique. Sinon, il est fait un renvoi à ces caractéristiques ;
- les informations complémentaires concernant le produit sanguin labile (propriétés, indications cliniques, contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi, effets indésirables, mode d'emploi et posologie) si celles-ci sont différentes de celles des recommandations professionnelles, disponibles sur le site internet de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Sinon, il est fait un renvoi à ces recommandations ;
- une description détaillée du procédé, et le cas échéant du dispositif, utilisé pour obtenir le produit sanguin labile et des méthodes d'analyses utilisées ;
- un document de synthèse comportant :
- une évaluation critique de la qualité du produit, et éventuellement des essais non cliniques et cliniques accompagnés des données importantes résumées dans la partie I C de la présente annexe ;
- des rapports d'expert sur chacune des parties II, III et IV (documentation relative à la qualité, documentation non clinique, documentation clinique).
Partie I
Données relatives à la qualité du produit sanguin labile
Les données à fournir doivent démontrer la qualité chimique et biologique des produits sanguins labiles ainsi que l'efficacité des mesures de sécurité mises en oeuvre vis-à-vis des agents pathogènes transmissibles par transfusion sanguine, et notamment les virus, les bactéries et les parasites.
Partie IA
Composition
1. Récipient :
- description précise de la nature chimique des matériaux utilisés ;
- étiquetage.
2. Contenu du produit sanguin labile :
- quantité (précise ou minimale acceptable) par unité :
- volume du produit sanguin labile ;
- contenu ou concentration en principe(s) actif(s) (exprimé en masse, en unité internationale, en unité d'activité biologique ou en nombre, en fonction du produit concerné) ;
- quantité (précise ou résiduelle maximale) par unité :
- volume ou volume résiduel de la solution anticoagulante ;
- contenu ou concentration en autres composants naturels présents dans le sang ou ses composants prélevés et qui ne sont pas totalement éliminés lors de la préparation ;
- contenu ou concentration en autres composants ajoutés volontairement en quantité définie et constante lors de la préparation.
Partie IB
Données relatives au prélèvement de sang et de ses composants, à la préparation des produits sanguins labiles et à leur conservation
Cette partie concerne la qualité et la sécurité des conditions de prélèvement, de préparation et de conservation des produits sanguins labiles. Elle prend en compte le mode de sélection des donneurs, la description de la technique de prélèvement ainsi que les contrôles biologiques effectués sur le prélèvement dès lors qu'ils diffèrent des règles édictées dans la réglementation en vigueur concernant la transfusion sanguine en France. Elle prend en compte également un schéma complet du procédé de préparation en mentionnant à chaque niveau de la préparation les contrôles effectués ainsi que les conditions de conservation et d'étiquetage.
Partie IC
Données relatives à la qualité du produit sanguin labile
1° Données relatives à la qualité des concentrés de globules rouges déleucocytés (CGRD) :
Les données disponibles concernant la qualité des CGRD doivent être fournies et au minimum les données des paramètres suivants pour un minimum de 15 unités consécutives de CGRD :
- volume (ml), contenu en hémoglobine (g), hématocrite (pourcentage) et contenu en leucocytes résiduels (en 10 exposant 6) (J1) ;
- contrôle bactériologique (J7) ;
- mesure du potassium (mEq/l), dosage de l'ATP et du 2,3 DPG ou comptage du pourcentage de sphérocytes et calcul du pourcentage d'hémolyse (J1 et J42).
2° Données relatives à la qualité des mélanges concentrés de plaquettes standard déleucocytés (MCPSD) ou des concentrés de plaquettes d'aphérèse déleucocytés (CPAD) :
Les données disponibles concernant la qualité des MCPSD ou des CPAD doivent être fournies et au minimum les données des paramètres suivants pour un minimum de 15 unités consécutives de MCPSD ou de CPAD :
- volume (ml), contenu en plaquettes (en 10 exposant 11), contenu en leucocytes résiduels (en 10 exposant 6) et volume plaquettaire moyen (fl) (J1) ;
- contrôle bactériologique (J5) ;
- taux de LDH (UI/l), recherche des signes d'activation plaquettaire, par exemple en recherchant l'expression de la p-sélectine (ng/ml) à la surface de la membrane plaquettaire par cytométrie de flux, indice de tournoiement (J1, J3 et J5).
3° Données relatives à la qualité des plasmas frais congelés déleucocytés (PFCD) à usage thérapeutique :
Les données disponibles concernant la qualité des PFCD doivent être fournies et au minimum les données des paramètres suivants pour un minimum de 15 unités consécutives de PFCD :
- volume (ml), contenus avant congélation en plaquettes résiduelles (en 10 exposant 11), en leucocytes résiduels (en 10 exposant 6) et en globules rouges résiduels (en 10 exposant 6) ;
- protéines totales après décongélation (g/l) ;
- taux de facteur VIII et éventuellement de facteur V (pourcentage activité), fragments 1 + 2 de la prothrombine (nmol/l) ou complexes TAT, facteur XIIa (ng/l), fractions du complément C3a (mg/l) et C5a (microg/l) (avant congélation et après décongélation [J1, J15]).
Partie II
Données non cliniques
Cette partie concerne l'évaluation de la sécurité par des essais conduits chez l'animal et/ou in vitro.
Les principes généraux relatifs à la documentation non clinique sont applicables dans le cas des produits sanguins labiles qui font intervenir des traitements physiques ou chimiques dans leur préparation, traitements susceptibles d'apporter des impuretés chimiques ou d'induire une dénaturation des composants de ces produits.
1. L'évaluation des données non cliniques est conduite en tenant compte de deux sources d'informations :
- le dossier relatif à la qualité du produit sanguin labile qui permettra d'apprécier :
- la nature et l'importance des impuretés chimiques présentes dans le produit fini ;
- l'éventuelle dénaturation résultant de traitements physiques ou chimiques ;
- le dossier clinique qui permettra d'évaluer, pour un produit sanguin labile déjà utilisé, si son innocuité est suffisamment établie.
2. L'évaluation non clinique concerne :
- les impuretés pouvant provenir des différents stades de la préparation du produit ainsi que les composés éventuellement ajoutés en cours de fabrication ;
- le produit fini lui-même, dans la mesure où il peut contenir des impuretés ou avoir subi une dénaturation lors de sa préparation et de sa conservation.
3. Quel que soit le produit fini, les essais suivants sont envisagés ou leur absence justifiée :
- toxicité par administration unique par la voie d'utilisation ;
- toxicité par administration réitérée d'une durée en relation avec celle du traitement chez l'homme ; au cours de cette étude, la formation d'anticorps neutralisants sera contrôlée ainsi que l'allerginicité ;
- génotoxicité : au minimum essai de mutation sur cellules procaryotes ;
- tolérance locale en fonction de la voie d'administration ;
- pharmacologie de sécurité afin de s'assurer de l'innocuité de la spécificité sur les grandes fonctions neurodégénératives.
L'expert justifie du choix des espèces animales et des doses utilisées. D'autres études peuvent être nécessaires en fonction de la nature du produit sanguin labile concerné.
4. La toxicité des impuretés éventuelles doit être documentée :
- soit par le recours à des listes positives, soit par des données de publications scientifiques ;
- soit par des travaux expérimentaux.
Partie III
Données cliniques
La demande d'autorisation est appréciée sur la base des essais portant sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi du produit en question, compte tenu de ses indications thérapeutiques chez l'homme.
Les avantages thérapeutiques doivent être rigoureusement évalués au regard des risques potentiels.
III-1. Exigences générales
Les recherches biomédicales doivent être précédées, selon les cas, d'essais non cliniques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions de la partie III ci-dessus.
Des déclarations cliniques sur l'efficacité et l'innocuité du produit dans des conditions normales d'emploi, qui ne sont pas étayées par des recherches biomédicales ou de la bibliographie, ne peuvent être acceptées comme preuves valables.
La pertinence des différentes recherches biomédicales pour évaluer la sécurité et la validité des méthodes d'évaluation doit être discutée dans le rapport d'expert.
Les évènements indésirables, y compris les modifications des résultats des examens biologiques, doivent être présentés séparément pour chaque sujet participant à la recherche de façon anonyme et discutés de manière globale et en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets.
Une évaluation critique de la sécurité relative, compte tenu des effets indésirables, doit être effectuée à propos :
- de l'affection traitée ;
- des autres démarches thérapeutiques ;
- des caractéristiques particulières des sous-groupes de patients ;
- des données non cliniques et de pharmacodynamie.
III-2. Présentation des données cliniques
La documentation doit comprendre une description de toutes les recherches biomédicales effectuées, y compris les études inachevées.
1. Recherches biomédicales :
Pour chaque recherche biomédicale, cette partie comporte les éléments suivants :
- un résumé ;
- une description détaillée des principaux éléments de la recherche et des méthodes d'analyse (ou le protocole lui-même) ;
- les résultats finaux (ou intermédiaires) comprenant :
- les caractéristiques de la population étudiée ;
- les résultats en termes d'efficacité : suivi clinique et biologique, principaux critères d'efficacité, autres critères ;
- les résultats cliniques et biologiques concernant la sécurité ;
- l'évaluation statistique des résultats ;
- les données tabulées sur les patients, y compris les résultats du suivi clinique et biologique, présentées de façon à pouvoir être mises en relation avec des patients individualisés ;
- les discussions éventuelles ;
- les conclusions ;
Sont fournis en annexe les éléments suivants :
- le plan de recherche (si non inclus dans la description détaillée des principaux éléments de l'étude) ;
- les fiches d'observation ou notes ;
- toute bibliographie utile et les copies des publications concernant les produits.
2. Expérience après mise à disposition du produit (si disponible) :
- hémovigilance et rapports sur des effets indésirables ;
- nombre de personnes exposées.
3. Publications scientifiques et autres expériences recueillies avec le même produit sanguin labile :
- information brève sur les recherches en cours et les recherches interrompues (en donnant les raisons de l'interruption de la recherche), accompagnée de renseignements complets sur les problèmes de sécurité rencontrés dans les recherches ;
- toute autre information pertinente.
Partie IV
Analyse critique, au regard de l'évaluation des bénéfices et des risques de la recherche, des données non cliniques et, le cas échéant, cliniques relatives au produit sanguine labile sur laquelle porte la recherche