1. Composantes des systèmes de vérification du respect des BPL
1.1. Programme de respect des bonnes pratiques de laboratoire.
La vérification du respect des BPL vise à établir si les installations d'essai ont appliqué, pour la conduite de leurs études, les principes de bonnes pratiques de laboratoire et s'ils sont en mesure de garantir une qualité suffisante pour les données obtenues.
L'Agence française de sécurité sanitaire des aliments publie des informations détaillées sur son activité dans le domaine des bonnes pratiques de laboratoire sous forme d'un programme de respect des bonnes pratiques de laboratoire.
Le programme de respect des bonnes pratiques de laboratoire de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments pour le médicament vétérinaire comprend :
a) Le rappel des dispositions législatives et réglementaires applicables, en matière d'inspection, quant à l'accès aux installations d'essai et aux données détenues par celles-ci (y compris aux spécimens, aux modes opératoires normalisés, à toute autre documentation, etc.) ;
b) La description de la procédure que suivent les installations d'essai pour figurer dans le programme annuel de contrôle ;
c) Des indications relatives aux inspections d'installations d'essai qui peuvent être :
- soit des inspections générales de l'installation d'essai, soit des inspections de sites et/ou des vérifications d'une ou de plusieurs études en cours ou déjà achevées ;
- soit des inspections d'installations d'essai et vérifications d'études spéciales faites à la demande d'une autre autorité réglementaire - par exemple les inspections et les vérifications déclenchées par une demande d'autorisation de mise sur le marché formulée auprès de cette autorité réglementaire ;
d) Des indications relatives à la périodicité des inspections de l'année à venir et au bilan des inspections de l'année précédente ;
e) Les mesures susceptibles d'être prises dans le cadre du suivi des inspections d'installations d'essai et vérifications d'études.
1.2. Suivi des inspections d'installations d'essai et des vérifications d'études.
Lorsqu'une inspection d'installation d'essai ou une vérification d'étude a été achevée, l'inspecteur établit un rapport écrit sur ses conclusions.
Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments est destinataire de ces rapports en vue d'établir la certification mentionnée à l'article L. 5141-4 du code de la santé publique ou de prendre les mesures nécessaires à la mise en conformité de l'installation :
a) Si n'est constaté aucun écart ou seulement un écart mineur, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments délivre un certificat mentionnant que l'installation d'essai a été inspectée et que son fonctionnement a été estimé conforme aux principes de BPL ; la date de l'inspection y figure et, le cas échéant, les catégories d'essais inspectées dans l'installation d'essai à ce moment-là ; ces certificats peuvent être utilisés pour fournir des informations aux autorités nationales de vérification en matière de bonnes pratiques de laboratoire dans d'autres Etats membres de la Communauté européenne ou de l'Organisation pour la coopération et le développement économique ;
b) Si une inspection d'installation d'essai ou une vérification d'étude ne révèle que des écarts mineurs par rapport aux principes de bonnes pratiques de laboratoire, l'installation est tenue de rectifier de tels écarts mineurs ;
c) Quand de graves écarts sont constatés, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments peut :
- refuser la certification, la décision étant motivée par les défaillances ou les anomalies constatées et susceptibles d'altérer la validité des études conduites dans l'installation d'essai.
Lorsque l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments estime que les anomalies constatées dans une installation d'essai sont susceptibles de compromettre l'intégrité ou l'authenticité des études que celle-ci effectue, elle refuse la certification et en informe immédiatement la Commission européenne ;
- exclure l'installation d'essai du programme annuel de respect des bonnes pratiques de laboratoire et informer la Commission et les autorités compétentes des Etats membres des écarts constatés.
Ces décisions ne peuvent être prononcées qu'après que la direction de l'installation d'essai a été invitée à fournir toute explication.
Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments adresse, à la demande d'un Etat membre, des informations sur le degré de conformité aux bonnes pratiques de laboratoire d'une installation d'essai ou d'une étude.
L'Agence française de sécurité sanitaire des aliments tient dûment compte des résultats des inspections d'installations d'essai et des vérifications d'études faites dans un Etat membre de la Communauté européenne, afin d'éviter, dans la mesure du possible tout risque de double emploi selon le principe de protection des animaux de laboratoire.
2. Directives pour la conduite d'inspections d'installations
d'essai et de vérifications d'études
L'objet de cette partie de l'annexe est d'énoncer des directives mutuellement acceptables par les Etats membres de la Communauté européenne et de l'OCDE, pour la conduite d'inspections d'installations d'essai et de vérifications d'études. Elle traite principalement des inspections d'installations d'essai, auxquelles se consacrent en grande partie les inspecteurs chargés de vérifier la conformité aux BPL. Les inspections d'installations d'essai comportent le plus souvent une vérification d'étude ou « examen » ; ces vérifications d'études devront aussi être menées de temps à autre, à la demande, par exemple, d'une autorité réglementaire. On trouvera à la fin de ce paragraphe des indications d'ordre général sur la conduite de vérifications d'études détaillées.
Les inspections d'installations d'essai visent à déterminer le degré de conformité des installations d'essai et des études aux principes de bonnes pratiques de laboratoire et à vérifier l'intégrité des données pour s'assurer que les résultats obtenus sont d'une qualité suffisante pour que les autorités nationales réglementaires puissent procéder à une évaluation et prendre des décisions.
Les inspections donnent lieu à l'établissement de rapports qui décrivent le degré de conformité des installations d'essai aux principes de bonnes pratiques de laboratoire. Les installations d'essai sont inspectées de façon régulière, en principe tous les deux ans, afin que puissent être constitués et tenus à jour par l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments et les inspecteurs concernés des dossiers sur le respect des bonnes pratiques de laboratoire par ces installations d'essai.
Des vérifications d'études sont également menées, à la demande de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments, de manière détaillée.
De plus amples précisions sur la plupart des points soulevés dans la présente partie de l'annexe peuvent être obtenues en se référant aux documents consensus sur les BPL de l'OCDE (par exemple sur le rôle et les responsabilités du directeur d'étude).
2.1. Inspections d'installation d'essai.
Des inspections visant à vérifier le respect des principes de bonnes pratiques de laboratoire peuvent être effectuées dans toute installation d'essai où sont obtenues, à des fins de réglementation, des données sur l'innocuité des médicaments vétérinaires pour la santé et l'environnement. Les inspecteurs peuvent être tenus de vérifier les données relatives aux propriétés physiques, chimiques, toxicologiques ou écotoxicologiques d'une substance ou d'une préparation. Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide de spécialistes de disciplines particulières.
Compte tenu de la grande diversité des installations (s'agissant tant de l'agencement des locaux que de la structure administrative) et des différents types d'études rencontrés lors des inspections, le jugement des inspecteurs chargés d'évaluer le degré et l'ampleur de la conformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire est essentiel. Il n'en reste pas moins que les inspecteurs s'efforcent d'adopter une démarche uniforme pour évaluer si, dans le cas d'une installation d'essai précise ou d'une étude particulière, un degré de conformité adéquat est atteint pour chaque principe de bonnes pratiques de laboratoire.
Dans les paragraphes suivants, des recommandations sont données sur les divers aspects de l'installation d'essai, y compris son personnel et les procédures qui sont susceptibles d'être examinées par les inspecteurs. Dans chacun des paragraphes, l'objet visé est indiqué et les points précis qui pourraient faire l'objet d'un examen lors d'une inspection d'installation d'essai sont énumérés à titre d'exemple. Ces listes ne se veulent pas exhaustives et ne sont pas considérées comme telles.
Les inspecteurs ne se préoccupent pas du plan scientifique de l'étude, ni de l'interprétation des résultats obtenus dans les études portant sur les risques pour la santé humaine et l'environnement. Ces questions sont du ressort des autorités réglementaires auxquelles les données sont soumises à des fins de réglementation.
Les inspections d'installations d'essai et les vérifications d'études perturbent inévitablement les activités normales des installations d'essai. Les inspecteurs effectuent donc leur travail de façon méthodique et selon un plan soigneusement établi, et dans la mesure du possible, tiennent compte des souhaits de la direction de l'installation d'essai quant aux heures auxquelles ils peuvent se rendre dans certaines parties de l'installation.
Lors des inspections d'installations d'essai et vérifications d'études, les inspecteurs ont accès à des données confidentielles ayant une valeur commerciale. Il est indispensable qu'ils veillent à ce que ces informations ne soient vues que par le personnel autorisé.
2.2. Procédures d'inspection.
2.2.1. Préinspection.
Objet : faire connaître à l'inspecteur l'installation soumise à inspection, notamment sa structure administrative, l'agencement de ses locaux et l'éventail des études qui y sont effectuées.
Avant d'effectuer une inspection d'installation d'essai ou une vérification d'étude, les inspecteurs se familiarisent avec l'installation qu'ils vont visiter. Ils passent en revue toutes les informations existantes sur l'installation. Ces informations peuvent comprendre des rapports d'inspection antérieurs, un plan des locaux, des organigrammes, des rapports d'étude, des protocoles d'essai, ainsi qu'un curriculum vitae (CV) du personnel. Ces documents apporteront des renseignements sur :
- la nature, les dimensions et l'agencement de l'installation ;
- l'éventail des études susceptibles d'être rencontrées au cours de l'inspection ;
- la structure administrative de l'installation.
Ces renseignements sont également donnés dans le dossier « état des lieux » établi par chaque installation d'essai suivant un format communiqué par l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments ; il est recommandé de transmettre aux inspecteurs ce dossier complété au moins deux semaines avant le début de l'inspection.
Les inspecteurs notent en particulier les carences éventuelles des inspections d'installations d'essai précédentes. Lorsque aucune inspection d'installation d'essai n'a été réalisée auparavant, il est possible d'effectuer une visite de préinspection afin d'obtenir les renseignements pertinents.
La direction des installations d'essai peut être informée de la date et de l'heure d'arrivée des inspecteurs, de l'objectif et de la durée prévue de la visite d'inspection.
Elle peut ainsi veiller à ce que le personnel concerné soit présent et que la documentation appropriée soit disponible. Dans les cas où des documents ou dossiers particuliers sont examinés, il peut être utile d'en informer l'installation d'essai à l'avance afin que celle-ci puisse les communiquer immédiatement à l'inspecteur au cours de sa visite.
2.2.2. Réunion préliminaire.
Objet : informer la direction et le personnel de l'installation des raisons de l'inspection d'installation d'essai ou de la vérification d'étude qui va avoir lieu et identifier les secteurs de l'installation, les études choisies pour vérification, les documents et les membres du personnel susceptibles d'être concernés.
Les détails administratifs et pratiques d'une inspection d'installation d'essai ou d'une vérification d'étude sont examinés avec la direction de l'installation au début de la visite. A la réunion préliminaire, les inspecteurs :
- présentent dans leurs grandes lignes l'objet et la portée de leur visite ;
- indiquent la documentation dont ils ont besoin pour procéder à l'inspection de l'installation d'essai, telle que listes des études en cours et terminées, plans des études, modes opératoires normalisés, rapports d'étude, etc. C'est à ce stade qu'il convient de décider de l'accès aux documents pertinents et, le cas échéant, de prendre des dispositions permettant leur reproduction ;
- demandent des précisions ou des informations sur la structure administrative (organisation) et le personnel de l'installation ;
- demandent des informations sur la conduite d'études qui ne sont pas soumises aux bonnes pratiques de laboratoire dans les secteurs de l'installation d'essai où sont menées des études soumises aux principes de bonnes pratiques de laboratoire ;
- procèdent à une première détermination des parties de l'installation d'essai concernées par l'inspection ;
- décrivent les documents et spécimens qui seront nécessaires pour l'étude (les études) en cours ou terminée(s) sélectionnée(s) en vue d'une vérification d'étude ;
- indiquent qu'une réunion de clôture aura lieu à la fin de l'inspection.
Avant de mener plus loin l'inspection d'installation d'essai, il est souhaitable que l'inspecteur prenne contact avec le service de l'installation chargé de l'assurance qualité (AQ).
En règle générale, il est utile que les inspecteurs soient accompagnés par un membre du service interne chargé de l'assurance qualité lors de la visite d'une installation.
Les inspecteurs peuvent éventuellement demander qu'une pièce leur soit réservée pour examiner les documents, et pour d'autres activités.
2.2.3. Organisation et personnel.
Objet : déterminer si l'installation d'essai dispose d'un personnel qualifié, de ressources en personnel et de services de soutien suffisants pour la diversité et le nombre des études entreprises ; vérifier que la structure administrative est appropriée et que la direction a mis en place pour son personnel une politique de formation et de surveillance sanitaire adaptée aux études entreprises dans l'installation.
La direction est invitée à fournir certains documents, tels que :
- un plan des locaux ;
- les organigrammes de la gestion de l'installation et de son organisation au plan scientifique ;
- les CV du personnel impliqué dans la (les) catégorie(s) d'études choisies pour vérification ;
- la (les) liste(s) des études en cours et terminées ainsi que les informations sur la nature de l'étude, les dates de début et d'achèvement, les systèmes d'essai, les méthodes d'application de l'élément d'essai et le nom du directeur d'étude ;
- la politique suivie en matière de surveillance sanitaire du personnel ;
- des descriptions de tâches, ainsi que des dossiers sur les programmes de formation du personnel ;
- un index des modes opératoires normalisés de l'installation ;
- les modes opératoires normalisés spécifiques en rapport avec les études ou les procédures inspectées ou vérifiées ;
- la (les) liste(s) des directeurs d'étude et des donneurs d'ordre impliqués dans les études vérifiées.
L'inspecteur vérifie, en particulier :
- les listes des études en cours et terminées pour évaluer le volume des travaux entrepris par l'installation d'essai ;
- l'identité et les qualifications des directeurs d'étude, du responsable du service d'assurance qualité, ainsi que celles d'autres membres du personnel ;
- l'existence de modes opératoires normalisés pour tous les domaines d'essai pertinents.
Remarque : si la direction ou le personnel d'assurance de la qualité est localisé dans des installations extérieures à l'installation d'essai, il convient de préciser la localisation de ce personnel (cela peut être le cas également du personnel d'autres installations d'essai intervenant dans les études non cliniques) ainsi que sa place dans la hiérarchie. Si nécessaire, les inspecteurs procèdent à une vérification des organismes prestataires de services.
2.2.4. Programme d'assurance qualité.
Objet : déterminer si la direction dispose de systèmes appropriés pour s'assurer que les études sont conduites en accord avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Le responsable du service assurance qualité (AQ) est invité à faire la démonstration des systèmes et des méthodes prévues pour les audits et la vérification de la qualité des études, ainsi que du système utilisé pour enregistrer les observations effectuées lors de la vérification de la qualité. Les inspecteurs vérifient :
- les qualifications du responsable AQ et de tout le personnel du service placé sous sa direction ;
- l'indépendance du service AQ par rapport au personnel participant aux études ;
- la façon dont le service AQ programme et effectue les audits, et dont il vérifie les phases critiques relevées dans une étude, ainsi que les ressources disponibles pour les activités d'audit et de vérification de la qualité ;
- les dispositions prévues pour assurer la vérification sur la base d'échantillons dans le cas où la durée des études est si brève qu'il est impossible de vérifier chacune d'entre elles ;
- l'ampleur et la précision des vérifications d'assurance qualité lors de la réalisation pratique de l'étude ;
- l'ampleur et la précision des vérifications d'assurance qualité appliquées aux tâches courantes de l'installation d'essai ;
- les procédures d'assurance qualité applicables à la vérification du rapport final, afin de veiller à ce que celui-ci soit conforme aux données brutes ;
- la notification à la direction, par le service AQ, des problèmes de nature à altérer la qualité ou l'intégrité d'une étude ;
- les mesures prises par le service AQ lorsque des écarts sont constatés ;
- le rôle de l'AQ (le cas échéant) dans le cas où des études sont effectuées en partie ou en totalité dans des laboratoires sous-traitants ;
- la contribution (le cas échéant) du service AQ à l'examen, la révision et la mise à jour des modes opératoires normalisés.
2.2.5. Installations.
Objet : déterminer si les dimensions, l'agencement et la localisation de l'installation d'essai, tant à l'intérieur qu'à l'extérieur, lui permettent de répondre aux exigences des études entreprises.
L'inspecteur vérifie :
- que l'agencement de l'installation permet une séparation suffisante des différentes activités de manière que, par exemple, les éléments d'essai, les animaux, les régimes alimentaires, les spécimens pathologiques, etc., d'une étude ne puissent être confondus avec ceux d'une autre ;
- qu'il existe des procédures de contrôle et de surveillance des conditions d'environnement et qu'elles opèrent convenablement dans les zones les plus importantes, comme l'animalerie et les autres salles réservées aux systèmes d'essai biologiques, les aires de stockage des éléments d'essai et les secteurs de laboratoires ;
- que l'entretien général des diverses installations est suffisant et qu'il existe des procédures de lutte contre les parasites, en cas de besoin.
2.2.6. Soin, logement et confinement des systèmes d'essai biologiques.
Objet : déterminer si, dans le cas d'études sur les animaux ou d'autres systèmes d'essai biologiques, l'installation d'essai dispose d'un équipement approprié et des conditions suffisantes pour assurer leur soin, leur logement et leur confinement, de manière à prévenir le stress et autres problèmes qui pourraient affecter les systèmes d'essai et donc la qualité des données.
Une installation d'essai peut réaliser des études nécessitant diverses espèces animales ou végétales ainsi que des systèmes microbiologiques ou d'autres systèmes cellulaires ou infracellulaires. Le type de systèmes d'essai utilisé détermine les aspects relatifs aux soins, au logement et au confinement que l'inspecteur vérifie. L'inspecteur vérifie selon les systèmes d'essai :
- que les installations sont adaptées aux systèmes d'essai biologiques utilisés et aux exigences de l'essai à effectuer ;
- que des dispositions sont prévues pour mettre en quarantaine les animaux et les végétaux introduits dans l'installation, et qu'elles fonctionnent de manière satisfaisante ;
- que des dispositions sont prévues pour isoler les animaux (ou les autres éléments d'un système d'essai, le cas échéant) dont on sait ou dont on soupçonne qu'ils sont malades ou porteurs de maladies ;
- qu'un contrôle et des registres appropriés sur la santé, le comportement ou d'autres aspects, en fonction des caractéristiques du système d'essai, sont prévus ;
- que l'équipement destiné à assurer les conditions d'environnement requises pour chaque système d'essai biologique est adéquat, bien entretenu et efficace ;
- que les cages, râteliers, réservoirs et autres récipients, ainsi que les autres équipements accessoires sont maintenus dans un état de propreté suffisant ;
- que les analyses visant à vérifier les conditions d'environnement et les systèmes de soutien sont effectués de la façon requise ;
- qu'il existe des procédures de suivi des soins et des procédures d'autopsie ;
- qu'il existe des dispositifs adaptés et respectant les dispositions réglementaires en vigueur pour l'enlèvement et l'évacuation des déchets animaux et des résidus des systèmes d'essai et que ces dispositifs sont utilisés de façon à réduire au minimum l'infestation par les parasites, les odeurs, les risques de maladies et la contamination de l'environnement ;
- que des aires de stockage sont prévues pour les aliments pour animaux ou des produits équivalents, pour tous les systèmes d'essai ; que ces aires ne sont pas utilisées pour stocker d'autres matériaux tels que les éléments d'essai, produits chimiques de lutte contre les parasites ou désinfectants, et qu'elles sont séparées des zones abritant les animaux ou les autres systèmes d'essai biologiques ;
- que les aliments et les litières stockés sont à l'abri de conditions néfastes d'environnement, d'infestation et de contamination.
Lorsque l'installation d'essai utilise des animaux de laboratoire comme systèmes d'essai, l'inspecteur vérifie le respect des dispositions des articles R. 214-87 et suivants du code rural transposant notamment la directive n° 86/609/CEE du Conseil du 24 novembre 1986 modifiée relative à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.
2.2.7. Appareils, matériaux, réactifs et spécimens.
Objet : déterminer si l'installation d'essai dispose d'appareils en bon état de marche, convenablement situés, en quantité suffisante et de capacité adéquate pour répondre aux exigences des essais qui y sont effectués et s'assurer que les matériaux, les réactifs et les spécimens sont correctement étiquetés, utilisés et stockés.
L'inspecteur vérifie :
- que les appareils sont propres et en bon état de marche ;
- que des registres ont été tenus sur le fonctionnement, l'entretien, la vérification, l'étalonnage et la validation des équipements et des appareils de mesure (y compris des systèmes informatiques) ;
- que les matériaux et les réactifs chimiques sont correctement étiquetés et stockés à la bonne température et que les dates d'expiration sont respectées. Les étiquettes des réactifs en indiquent l'origine, la nature et la concentration et/ou d'autres informations pertinentes ;
- que l'identification des spécimens précise bien le système d'essai, l'étude effectuée, la nature et la date de prélèvement du spécimen ;
- que les appareils et les matériaux utilisés n'altèrent pas de façon appréciable le système d'essai ;
- que toute défaillance de l'équipement ne peut conduire à une contamination des éléments d'essai ou de référence, à des stress incontrôlés sur le système d'essai ou à des résultats erronés.
2.2.8. Systèmes d'essai.
Objet : déterminer s'il existe des procédures appropriées pour la manipulation et le contrôle des divers systèmes d'essai requis par les études entreprises dans l'installation, par exemple des systèmes chimiques, physiques, cellulaires, microbiologiques, végétaux ou animaux.
Systèmes d'essai physiques et chimiques
L'inspecteur vérifie :
- que la stabilité des éléments d'essai et de référence a été déterminée conformément aux prescriptions éventuelles du plan d'étude, et que les éléments de référence visées dans les plans d'essai ont été utilisés ;
- que dans les systèmes automatisés, les données obtenues sous forme de graphiques, de courbes d'enregistrement ou de sorties d'imprimante ont été classées comme données brutes et archivées.
Systèmes d'essai biologiques
Prenant en compte les points pertinents ci-dessus relatifs au soin, au logement et au confinement des systèmes d'essai biologiques, l'inspecteur vérifie :
- que les systèmes d'essai correspondent à ce qui est défini dans les plans d'étude ;
- que les systèmes d'essai sont identifiés correctement, et si cela est nécessaire et approprié, de manière univoque tout au long de l'étude, qu'il existe des registres sur la réception et sur le nombre de systèmes d'essai reçus, utilisés, remplacés ou rejetés, largement étayés de pièces justificatives ;
- que les logements ou les récipients des systèmes d'essai sont correctement identifiés avec toutes les informations nécessaires ;
- qu'il existe une séparation suffisante entre les études conduites sur les mêmes espèces animales (ou les mêmes systèmes d'essai biologiques) mais avec des substances différentes ;
- que la séparation des espèces animales (et des autres systèmes d'essai biologiques) est assurée de manière satisfaisante, dans l'espace et dans le temps ;
- que l'environnement des systèmes d'essai biologiques est tel qu'il est défini dans le plan d'étude ou dans les modes opératoires normalisés, notamment en ce qui concerne la température ou les cycles lumière/obscurité ;
- que les registres sur la réception, la manutention, le logement ou le confinement, le soin et l'évaluation de l'état de santé sont adaptés aux caractéristiques des systèmes d'essai ;
- qu'il existe des registres sur l'examen, la quarantaine, la morbidité, la mortalité, le comportement, ainsi que sur le diagnostic et le traitement des affections des systèmes d'essai animaux et végétaux ou sur d'autres aspects analogues adaptés à chaque système d'essai biologique ;
- que des dispositions sont prévues pour l'élimination satisfaisante des systèmes d'essai à l'issue des essais.
2.2.9. Eléments d'essai et de référence.
Objet : déterminer si l'installation d'essai dispose de procédures destinées :
i) à s'assurer que la nature, la concentration, la quantité et la composition des éléments d'essai et de référence sont conformes aux prescriptions ;
ii) à réceptionner et à stocker correctement les éléments d'essai et de référence.
L'inspecteur vérifie :
- qu'il existe des registres sur la réception, (y compris sur l'identité de la personne qui en est responsable), la manutention, l'échantillonnage, l'utilisation et le stockage des éléments d'essai et de référence ;
- que la gestion du stock des éléments d'essai et de référence est assurée ;
- que les récipients des éléments d'essai et de référence sont correctement étiquetés ;
- que les conditions de stockage sont à même de préserver la concentration, la pureté et la stabilité des éléments d'essai et de référence ;
- lorsqu'il y a lieu, que des registres sont tenus pour déterminer l'identité, la pureté, la composition et la stabilité des éléments d'essai et de référence et les spécifications des véhicules et des aliments utilisés comme véhicule et pour en prévenir la contamination ;
- lorsqu'il y a lieu, qu'il existe des procédures (modes opératoires normalisés) pour la détermination de l'homogénéité et de la stabilité des mélanges contenant des éléments d'essai et de référence ;
- lorsqu'il y a lieu, que les récipients contenant des mélanges (ou des dilutions) des éléments d'essai ou de référence sont étiquetés et des registres sont tenus sur l'homogénéité et la stabilité de leur contenu ;
- si la durée de l'essai est supérieure à quatre semaines, que des échantillons de chaque lot d'éléments d'essai et de référence ont été prélevés à des fins d'analyse et qu'ils ont été conservés pendant une durée appropriée ;
- que des procédures sont prévues pour le mélange des éléments de façon à éviter les erreurs d'identification et la contamination réciproque.
2.2.10. Modes opératoires normalisés.
Objet : déterminer si l'installation d'essai dispose de modes opératoires normalisés écrits pour tous les aspects importants de ses activités, compte tenu du fait qu'il s'agit là d'un des principaux moyens pour la direction de contrôler les activités de l'installation. Ces modes opératoires ont un rapport direct avec les aspects les plus courants des essais menés par l'installation d'essai.
L'inspecteur vérifie :
- que chaque secteur de l'installation d'essai a un accès immédiat à des exemplaires agréés des modes opératoires normalisés appropriés ;
- qu'il y a des procédures pour la création, la diffusion et la mise à jour des modes opératoires normalisés ;
- que tout amendement ou changement dans les modes opératoires normalisés a été agréé et daté ;
- que des dossiers chronologiques des modes opératoires normalisés sont tenus à jour ;
- que des modes opératoires normalisés sont disponibles pour les activités suivantes, et éventuellement pour d'autres activités :
i) réception, détermination de l'identité, de la pureté, de la composition et de la stabilité, étiquetage, manutention, échantillonnage, utilisation et stockage des éléments d'essai et de référence ;
ii) utilisation, entretien, nettoyage, étalonnage et validation des appareils de mesure, des systèmes informatiques et des équipements de régulation des conditions ambiantes ;
iii) préparation des réactifs et dosage des préparations ;
iv) tenue de registres, établissement de rapports, stockage et consultation des registres et rapports ;
v) préparation et régulation des conditions ambiantes des zones contenant les systèmes d'essai ;
vi) réception, transfert, localisation, caractérisation, identification et entretien des systèmes d'essai ;
vii) manipulation des systèmes d'essai avant, pendant et à la fin de l'étude ;
viii) élimination des systèmes d'essai ;
ix) utilisation d'agents de lutte contre les parasites et d'agents nettoyants ;
x) opérations liées au programme d'assurance qualité.
Les inspecteurs peuvent demander la liste complète des modes opératoires normalisés écrits de l'installation d'essai ainsi que des extraits représentatifs de ces modes opératoires.
2.2.11. Réalisation de l'étude.
Objet : vérifier qu'il existe des plans d'étude écrits et que les plans et le déroulement des études sont en accord avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire.
L'inspecteur vérifie :
- que le plan d'étude a été signé par le directeur d'étude ;
- que toutes les modifications apportées au plan d'étude ont été signées et datées par le directeur d'étude ;
- lorsqu'il y a lieu, que la date d'agrément du plan de l'étude par le donneur d'ordre a été enregistrée ;
- que les mesures, les observations et les examens sont réalisés conformément au plan d'étude et aux modes opératoires normalisés appropriés ;
- que les résultats de ces mesures, observations et examens ont été enregistrés de manière directe, rapide, précise et lisible et qu'ils ont été signés (ou paraphés) et datés ;
- que toutes les modifications apportées aux données brutes, y compris à celles mises en mémoire sur ordinateur, ne se superposent pas aux mentions précédentes, indiquent la raison, la date de la modification et l'identité de la personne qui y a procédé ;
- que les données obtenues par ordinateur ou mises en mémoire sont identifiées et que les procédures de sauvegarde ou de protection contre les amendements non autorisés sont appropriées ;
- que les systèmes informatiques utilisés dans le cadre de l'étude sont fiables, exacts et ont été validés ;
- que tous les événements imprévus consignés dans les données brutes ont été étudiés et évalués ;
- que les résultats présentés dans les rapports (provisoires ou finals) de l'étude sont concordants et complets et qu'ils reflètent correctement les données brutes.
2.2.12. Compte rendu des résultats de l'étude.
Objet : vérifier que les rapports finals sont établis en accord avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire.
Lorsqu'il examine un rapport final, l'inspecteur vérifie :
- qu'il est signé et daté par le directeur d'étude pour indiquer qu'il prend la responsabilité de la validité de l'étude et confirme que l'étude a été conduite conformément aux principes de bonnes pratiques de laboratoire ;
- qu'il est signé et daté par les autres principaux chercheurs, si des rapports émanant des principaux chercheurs dans les disciplines auxquelles l'étude fait appel y sont inclus ;
- qu'une déclaration sur l'assurance qualité figure dans le rapport, qu'elle est signée et datée ;
- que les amendements éventuels ont été apportés par le personnel compétent ;
- que le rapport donne la liste des emplacements dans les archives de tous les échantillons, spécimens et données brutes.
2.2.13. Stockage et conservation des documents.
Objet : déterminer si l'installation a établi des registres et des rapports adéquats et si des dispositions appropriées ont été prises pour assurer le stockage et la conservation en toute sécurité des documents et des matériels.
L'inspecteur vérifie :
- qu'une personne a été désignée comme responsable des archives ;
- les salles d'archives servant au stockage des plans d'étude, des données brutes (y compris celles obtenues dans le cadre d'études sur les bonnes pratiques de laboratoire ayant été interrompues), des rapports finaux, des échantillons des éléments d'essai et de référence et des spécimens, ainsi que des registres sur les qualifications et la formation du personnel ;
- la procédure de consultation du matériel archivé ;
- les procédures qui limitent l'accès aux archives au personnel autorisé et les registres où figure le nom des personnes ayant accès aux données brutes, diapositives, etc. ;
- qu'un inventaire des matériels retirés des archives, ou à l'inverse, rentrés est tenu ;
- que les documents et les matériaux sont conservés pendant le temps nécessaire ou approprié et que des mesures sont prises pour éviter qu'ils ne soient perdus ou endommagés par le feu, des conditions ambiantes nocives, etc.
2.3. Vérifications d'études.
En général, les inspections d'installations d'essai comportent, entre autres, des vérifications d'études qui consistent en des examens d'études en cours ou complétées. Des vérifications d'études particulières sont également souvent requises par les autorités réglementaires ; celles-ci peuvent être effectuées indépendamment d'inspections d'installations d'essai.
En raison de la grande diversité des études qui peuvent être ainsi vérifiées, il convient de ne donner que des indications d'ordre général, et les inspecteurs et autres personnes prenant part à la vérification exercent toujours leur jugement sur la nature et la portée des examens qu'ils effectuent. Leur but est de reconstruire l'étude en comparant le rapport final au plan d'étude, aux modes opératoires normalisés, aux données brutes et autres documents archivés.
Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide d'experts pour mener efficacement une vérification d'étude, par exemple lorsqu'ils examinent au microscope des coupes de tissus.
Lorsqu'il effectue une vérification d'étude, l'inspecteur :
- obtient le nom, la description des tâches et le résumé de la formation et de l'expérience de certains membres du personnel engagés dans l'étude ou les études, tels que le directeur d'étude et les principaux chercheurs ;
- s'assure qu'il existe un nombre suffisant de personnes formées dans les domaines se rapportant à l'étude ou aux études entreprises ;
- détermine les différents appareils ou équipements spéciaux utilisés dans l'étude et examine les registres relatifs à la calibration, à l'entretien et au service de ces équipements ;
- examine les registres relatifs à la stabilité des éléments d'essai, aux analyses de ces éléments et des préparations, aux analyses d'aliments ;
- essaie de déterminer, dans la mesure du possible à travers un entretien, les tâches dévolues à des personnes choisies participant à l'étude, pour savoir si ces personnes ont disposé de suffisamment de temps pour accomplir les tâches qui leur étaient assignées dans le plan d'étude ;
- se procure des exemplaires de tous les documents décrivant les procédures de contrôle ou faisant partie intégrante de l'étude, notamment :
i) le plan de l'étude ;
ii) les modes opératoires normalisés en vigueur à l'époque où l'étude a été faite ;
iii) les registres, carnets de laboratoire, dossiers, fiches de travail, sorties d'imprimante, etc. ; la vérification des calculs, le cas échéant,
et
iv) le rapport final ;
- s'assure que le plan de l'étude et les modifications autorisées ont été respectés ;
- s'assure de la cohérence de l'ensemble des données.
Dans les études pour lesquelles des animaux (par exemple des rongeurs et d'autres mammifères) sont utilisés, l'inspecteur examine ce qu'il advient d'un certain pourcentage d'animaux depuis leur arrivée à l'installation d'essai jusqu'à leur autopsie. Il accorde une attention particulière aux dossiers concernant :
- la masse corporelle des animaux, les quantités d'eau et d'aliments ingérés, la préparation et l'administration des doses, etc. ;
- les observations cliniques et les résultats d'autopsie ;
- les examens biologiques ;
- la pathologie.
2.4. Fin de l'inspection ou de la vérification d'étude.
A la fin de la mission d'inspection, les inspecteurs discutent leurs premières conclusions avec les représentants de l'installation d'essai au cours d'une réunion de clôture d'inspection. Les observations formulées à la suite de la mission d'inspection sont communiquées sous forme d'un rapport d'inspection au responsable de l'installation d'essai par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments.
Les inspecteurs s'assurent auprès du responsable de l'installation d'essai que des mesures seront prises pour remédier à l'ensemble des anomalies décelées au cours de l'inspection.
Les inspecteurs peuvent se rendre à nouveau dans l'installation d'essai après un certain temps afin de vérifier que les mesures nécessaires ont été prises.
Si une inspection fait apparaître un grave écart par rapport aux principes de bonnes pratiques de laboratoire, et si les inspecteurs estiment que cet écart peut avoir compromis l'intégrité ou l'authenticité de l'étude vérifiée ou d'autres études réalisées dans l'installation, ils le notifient au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments.
Les mesures prises par l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments dépendront de la nature et de l'ampleur du manquement au respect des principes des bonnes pratiques de laboratoire. (cf. point 1 de la section III).
Après l'inspection d'une installation d'essai, un certificat d'évaluation de la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire est établi, qui indique la date d'inspection et le statut de conformité de l'installation.
Lorsqu'une vérification d'étude a été réalisée à la demande d'une autre autorité compétente, un compte rendu complet des conclusions est établi et adressé à cette autorité concernée par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments.