A N N E X E
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE PROTOPIC
(LABORATOIRE ASTELLAS PHARMA SAS)

I. - Caractéristiques principales :
Présentations :
PROTOPIC 0,03 %, pommade, tube de 30 g (CIP 359 221-9).
PROTOPIC 0,1 % pommade, tube de 30 g (CIP 359 223-1).
Date d'AMM : 28 février 2002.
Principe actif et mode d'action :
Tacrolimus est un immunosuppresseur utilisé par voie générale dans les transplantations d'organe.
Son mécanisme d'action en traitement local de la dermatite atopique n'est pas complètement élucidé.
Conditions de prescription :
Liste I.
Prescription réservée aux dermatologues et aux pédiatres.
II. ― Conditions de prise en charge (1) :
Indication prise en charge :
Présentation à 0,1% :
Traitement de la dermatite atopique sévère de l'adulte en cas de résistance ou d'intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.
Présentation à 0,03% :
Traitement de la dermatite atopique sévère de l'adulte en cas de résistance ou d'intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.
Traitement de la dermatite atopique sévère de l'enfant (2 ans et plus) en cas de résistance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.
La dermatite atopique sévère se définit comme une dermatite atopique dégradant la qualité de vie (prurit, troubles du sommeil, retentissement social) et cédant incomplètement à un traitement conventionnel bien conduit, récidivant rapidement (moins de 10 jours).
Médicament d'exception.
Taux de remboursement : 35 %.
III. - Evaluation du service médical rendu (SMR) et de l'amélioration du service médical rendu (ASMR) (2) :
SMR :
Chez l'enfant, le service médical rendu par PROTOPIC 0,03% pommade est faible dans la dermatite atopique sévère en cas de réponse inadéquate aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes, et insuffisant dans les formes modérées.
Chez l'adulte, dans l'attente de l'évaluation par l'AFSSAPS du bilan des données de pharmacovigilance recueillies depuis la commercialisation de PROTOPIC 0,03% et 0,1% pommade, le service médical rendu par ces spécialités est modéré dans la dermatite atopique sévère en cas d'intolérance ou de réponse inadéquate aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes ; il est insuffisant dans les formes modérées.
ASMR :
PROTOPIC 0,03 % et PROTOPIC 0,1 % pommade apportent une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) dans la stratégie thérapeutique chez les patients adultes atteints de dermatite atopique sévère du visage et du cou.
IV. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique :
Lors de l'évaluation initiale de PROTOPIC, les données fournies par le laboratoire avaient montré :
― chez l'adulte (16 ans et plus) : l'efficacité du tacrolimus 0,1% comparable à celle de l'hydrocortisone butyrate, un dermocorticoïde d'activité forte après un traitement de 3 semaines sur le score EASI modifié ;
― chez l'enfant (2 ans et plus) : l'efficacité du tacrolimus à 0,03% supérieure à celle de l'hydrocortisone acétate, un dermocorticoïde d'activité faible après un traitement de 3 semaines sur le score EASI modifié.
Ces études n'avaient pas été réalisées chez des patients en échec ou intolérants aux traitements conventionnels conformément à l'AMM.
Chez l'enfant, l'efficacité n'avait pas été comparée à celle d'un dermocoticoïde d'activité plus forte qui est le traitement de référence.
Un total de 14 nouvelles études, dont 8 d'efficacité, 1 de pharmacocinétique et 5 de tolérance, a été fourni pour répondre aux questions posées par l'EMEA et la Commission de la transparence sur les points suivants :
― efficacité du tacrolimus chez des patients en échec ou intolérants aux traitements conventionnels ;
― efficacité versus un dermocorticoïde d'activité forte chez l'enfant ;
― efficacité chez l'enfant de moins de 2 ans ;
― efficacité à l'arrêt du traitement ;
― efficacité et tolérance en cas de surinfection ;
― effet sur le système immunitaire ;
― évaluation du risque à long terme d'infections et de cancers cutanés lié à une immunosuppression locale.
Chez l'adulte atteint de dermatite atopique modérée à sévère en échec ou ayant une intolérance aux dermocorticoïdes, le tacrolimus a été supérieur à la fluticasone (dermocorticoïde d'activité forte, application sur visage et cou) et l'hydrocortisone (butyrate 0,1 %, dermocorticoïde d'activité forte sur tronc et extrémités et acétate 1 %, d'activité faible sur visage et cou).
Chez l'enfant à partir de 2 ans atteint de dermatite atopique modérée à sévère (toutes localisations) le tacrolimus a été non inférieur à la fluticasone.
Les données sur l'effet du tacrolimus sur la réponse vaccinale ne permettent pas de répondre à la question de l'effet immunosuppresseur aux niveaux cutané, local ou loco-régional. Les données pharmacocinétiques chez l'enfant de moins de 2 ans sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du tacrolimus dans cette tranche d'âge.
Les données de tolérance à long terme (1 à 4 ans) ont mis en évidence un profil de tolérance conforme à ce qui était attendu, notamment en termes de risque infectieux cutané. Le risque de survenue de cancers lié au tacrolimus, cancers cutanés en particulier, bien qu'apparaissant faible à ce jour au vu des données disponibles, ne peut être écarté. Des données de tolérance complémentaires à plus long terme (10 ans) sont attendues, de même que les résultats de l'évaluation par l'AFSSAPS des données de pharmacovigilance depuis la commercialisation du tacrolimus.
V. - Place dans la stratégie thérapeutique :
1. Stratégie thérapeutique de référence :
Chez l'enfant :
Selon les dernières recommandations françaises (3), la prise en charge thérapeutique de la dermatite atopique chez l'enfant repose sur des mesures adjuvantes et préventives des récurrences (application régulière d'émollients, mesures d'hygiène, suppression des facteurs irritant la peau et des facteurs allergiques, éducation thérapeutique) et un traitement symptomatique lors des poussées : corticothérapie locale, tacrolimus 0,03 %, photothérapie. Les surinfections bactériennes, virales ou fongiques des lésions de dermatite atopique doivent être traitées.
La corticothérapie locale est le traitement standard de la phase aiguë de la dermatite atopique. La puissance des dermocorticoïdes doit être adaptée à l'âge de l'enfant, la sévérité, le site des lésions et la surface à traiter. La durée du traitement doit être aussi courte que possible afin de limiter le risque potentiel d'effets indésirables locaux et systémiques. Ainsi :
― les dermocorticoïdes d'activité très forte sont contre-indiqués chez le nourrisson et le jeune enfant, sur le visage, les plis et le siège ;
― les dermocorticoïdes forts sont à réserver en cures courtes aux formes très inflammatoires ou très lichénifiées des extrémités. En pratique, peu de praticiens utilisent ces dermocorticoïdes forts chez l'enfant du fait des problèmes de tolérance locale et systémique ;
― les dermocorticoïdes modérés sont utilisés sur le visage, les plis et les zones génitales et chez le nourrisson avec prudence, en cures courtes et en évitant les paupières ;
― les dermocorticoïdes d'activité faible ont peu de place en thérapeutique.
En cas de non-réponse aux dermocorticoïdes, la cause doit en être recherchée telle qu'une mauvaise observance, une mauvaise qualité d'application ou une corticophobie. L'éducation thérapeutique peut alors permettre de poursuivre avec succès un traitement par dermocorticoïde. Les études ont montré que, chez l'enfant, un dermocorticoïde fort utilisé après échec ou intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes, était aussi efficace que le tacrolimus.
Le tacrolimus 0,03 % est indiqué en seconde intention, chez l'enfant de plus de 2 ans atteint de dermatite atopique modérée à sévère qui n'a pas répondu de façon adéquate aux dermocorticoïdes. Dans la pratique, son utilisation reste limitée aux formes sévères du fait de la faible fréquence d'échecs au traitement corticoïde, de la formulation en pommade qui rend l'habillage des enfants difficile et des réactions locales (irritations, brûlures).
La photothérapie UVA-UVB et UVB à spectre étroit ne peut être utilisée que de manière exceptionnelle dans le traitement de la dermatite atopique sévère de l'enfant à partir de 12 ans. Les conditions d'administration nécessitant des visites plurihebdomadaires chez un dermatologue équipé, la toxicité cumulative grave comportant un risque mutagène/carcinogène, en limitent l'accès et l'utilisation au long cours.
Chez l'adulte :
Chez l'adulte, il n'existe pas actuellement en France de recommandations officielles ou consensuelles concernant le traitement de la dermatite atopique. Une conférence de consensus internationale a publié ses recommandations en 2003 (4) et l'Académie européenne de dermato-vénérologie a également publié des recommandations (5).
Comme chez l'enfant, le traitement de la dermatite atopique combine des mesures adjuvantes et préventives des récurrences (applicat ion régulière d'émollients, mesures d'hygiène, suppression des facteurs irritant la peau et des facteurs allergiques, éducation thérapeutique) et un traitement symptomatique lors des poussées : dermocorticoïde, tacrolimus, photothérapie et ciclosporine.
Les surinfections bactériennes, virales ou fongiques des lésions de dermatite atopique doivent être traitées.
Les dermocorticoïdes constituent le traitement symptomatique de référence :
― la puissance des dermocorticoïdes doit être adaptée à la sévérité, au site et à la surface à traiter, et la durée du traitement doit être aussi courte que possible ;
― du fait de la chronicité de la maladie et de sa longue durée d'évolution, les adultes sont plus sensibles à l'atrophie cortico-induite que les enfants ;
― les dermocorticoïdes d'activité moyenne et forte ne doivent pas être appliqués en dehors de périodes très courtes dans le traitement de la dermatite atopique du visage et du cou. Ceci du fait des problèmes de tolérance à court terme et à long terme : rosacée cortico-induite, dermite péri-orale, risque d'atrophie et de télangiectasies, syndrome du visage rouge cortico-induit, atteinte oculaire.
En cas de non-réponse aux dermocorticoïdes, la cause doit en être recherchée, telle qu'une mauvaise observance, une mauvaise qualité d'application ou une corticophobie. L'éducation thérapeutique peut alors permettre de poursuivre avec succès un traitement par dermocorticoïde. Les études ont montré que, chez l'adulte, le pourcentage de répondeurs, bien qu'inférieur à celui observé avec le tacrolimus, est relativement important.
Le tacrolimus, la photothérapie et la ciclosporine sont des traitements de seconde intention à réserver aux formes sévères après échec des dermocorticoïdes ou intolérance de ces derniers. Dans la pratique, en raison de l'application difficile de la formulation en pommade, le tacrolimus est utilisé dans le cas de lésions réfractaires aux corticoïdes peu étendues, principalement sur le visage et le cou.
La photothérapie et la ciclosporine sont réservées aux formes sévères et étendues, plus souvent réfractaires aux corticoïdes que chez l'enfant. Ce sont des traitements à court terme, à épargner du fait des effets indésirables graves potentiels : risque de cancers cutanés avec la photothérapie et néphropathie et hypertension notamment avec la ciclosporine.
2. Place de la spécialité :
Le tacrolimus pommade peut être utilisé dans la dermatite atopique sévère en cas :
― de résistance ou d'intolérance aux traitements conventionnels bien conduits, tels que les dermocorticoïdes, chez l'adulte (16 ans et plus) ;
― de résistance aux traitements conventionnels bien conduits, tels que les dermocorticoïdes, chez l'enfant (2 ans et plus).
VI. - Utilisation pratique :
1. Conditions de prescription et de mise sous traitement :
1.1. Conditions de prescription :
PROTOPIC doit être instauré par des médecins possédant une expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
1.2. Critères de mise sous traitement :
Chez l'adulte et l'enfant à partir de 16 ans.
Les quatre critères suivants doivent être validés :
Diagnostic de dermatite atopique : dermatose erythémato-vésiculeuse avec prurit plus ou moins suintante, récidivante prédominant aux grands plis (confirmé si nécessaire par des antécédents personnels ou familiaux d'atopie, IgE, sensibilité à plusieurs allergènes de l'environnement...) ;
Sévérité : dermatite atopique dégradant la qualité de vie (prurit, troubles du sommeil, retentissement social) et cédant incomplètement à un traitement conventionnel bien conduit, récidivant rapidement (moins de 10 jours) ;
Résistance ou intolérance aux traitements conventionnels antérieurs bien conduits :
― résistance aux traitements conventionnels antérieurs bien conduits :
― résistance après application d'un dermocorticoïde :
― d'activité adaptée à la zone à traiter :
― activité forte ou modérée sur les zones sensibles (visage, cou, paupières, plis de flexion) ;
― activité très forte ou forte sur les autres zones ;
― pendant une durée de traitement de 10 jours à 1 mois en fonction du niveau d'activité du dermocorticoïde ;
― selon un mode d'application rigoureux : application régulière du dermocorticoïde (compter le nombre de tubes utilisés) et application quotidienne d'émollients ;
― résistance à un traitement éventuel par photothérapie ou photochimiothérapie : la photothérapie ou la photochimiothérapie n'est prescrite qu'en l'absence de contre-indication et à condition qu'elle soit accessible (proximité du domicile du malade) ;
― intolérance aux traitements conventionnels antérieurs : la survenue d'un effet indésirable local imputable à l'utilisation d'un dermocorticoïde (atrophie cutanée, vergétures, télangiectasie...) ou à un traitement par photothérapie ou photochimiothérapie ;
Absence d'infection cutanée : tout signe clinique d'infection nécessite un traitement préalable avant utilisation.
Chez l'enfant à partir de 2 ans :
Les quatre critères suivants doivent être validés :
Diagnostic de dermatite atopique : dermatose erythémato-vésiculeuse avec prurit plus ou moins suintante, récidivante prédominant aux grands plis, et aux convexités chez le petit enfant (confirmé si nécessaire par des antécédents personnels ou familiaux d'atopie, IgE, sensibilité à plusieurs allergènes de l'environnement...) ;
Sévérité : dermatite atopique dégradant la qualité de vie (prurit, troubles du sommeil, retentissement social) et cédant incomplètement à un traitement conventionnel bien conduit, récidivant rapidement (moins de 10 jours) ;
Résistance à un traitement bien conduit par un dermocorticoïde :
― d'activité adaptée à la zone à traiter :
― d'activité modérée sur les zones sensibles (visage ― en dehors des paupières ―, cou, plis axillaires et zone des couches) ;
― d'activité forte ou modérée sur les autres zones ;
― pendant une durée de traitement de 10 jours à 1 mois en fonction du niveau d'activité du dermocorticoïde ;
― selon un mode d'application rigoureux : application régulière du dermocorticoïde (compter le nombre de tubes utilisés) et application quotidienne d'émollients ;
Absence d'infection cutanée : tout signe clinique d'infection nécessite un traitement préalable avant utilisation.
1.3. Contre-indications :
Hypersensibilité aux macrolides en général, au tacrolimus ou à l'un des excipients.
1.4. Précautions d'emploi :
Exposition aux UV :
Pendant toute la durée du traitement par PROTOPIC, il convient de réduire l'exposition de la peau au soleil, et d'éviter l'exposition aux ultraviolets (UV) en solarium, ainsi qu'aux UVB ou UVA en association avec des psoralènes (PUVA-thérapie). Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, comme la minimisation du temps passé au soleil, l'utilisation d'écrans solaires et la protection de la peau par des vêtements.
Interaction avec d'autres topiques :
Un délai de 2 heures doit être respecté en cas d'application de préparations émollientes sur la même zone que PROTOPIC pommade. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie générale de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs.
Contact accidentel avec des zones non traitées :
Eviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas de contact accidentel, essuyer et rincer soigneusement la zone à l'eau.
Comme pour tout autre médicament topique, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains sont à traiter.
Système immunitaire :
PROTOPIC ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un déficit immunitaire congénital ou acquis, ni chez les patients qui suivent un traitement entraînant une immunosuppression.
L'effet du traitement par PROTOPIC pommade sur le système immunitaire en développement de l'enfant, en particulier du jeune enfant, n'a pas encore été établi, et ceci doit être pris en compte lors de la prescription à cette tranche d'âge.
A long terme (c'est-à-dire après des années), le risque éventuel d'infections ou de cancers cutanés liés à une immunosuppression locale est inconnu.
Infections cutanées :
Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant utilisation de PROTOPIC pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles en particulier à herpès virus (dermatite à Herpes simplex [Eczema herpeticum], Herpes simplex [herpès labial], éruption varicelliforme de Kaposi).
Malignité :
PROTOPIC pommade ne doit pas être appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
Insuffisants hépatiques :
Le tacrolimus est largement métabolisé par le foie et bien que les concentrations sanguines soient faibles après traitement topique, la pommade devra être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants hépatiques.
Passage cutané :
L'utilisation de PROTOPIC pommade n'est pas recommandée chez les patients ayant des anomalies de la barrière cutanée (syndrome de Netherton) en raison du risque d'augmentation permanente d'absorption systémique du tacrolimus.
La tolérance de PROTOPIC pommade n'a pas été établie chez des patients ayant une érythrodermie généralisée.
Il convient d'être prudent chez des patients appliquant PROTOPIC sur une surface cutanée étendue et sur une longue durée, en particulier chez les enfants.
1.5. Grossesse et allaitement :
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de tacrolimus pommade chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lorsqu'il est administré par voie systémique. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
PROTOPIC pommade ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Les informations disponibles chez l'homme montrent qu'après administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que l'absorption systémique de tacrolimus soit limitée après application de tacrolimus pommade, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement avec PROTOPIC pommade.
2. Posologie et mode d'administration :
Appliquer PROTOPIC pommade en couche mince sur toutes les surfaces à traiter. PROTOPIC pommade peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses. Ne pas appliquer sous pansement occlusif.
Aucune étude clinique sur l'utilisation de PROTOPIC pommade sous occlusion n'a été menée. L'utilisation de pansements occlusifs n'est donc pas recommandée.
PROTOPIC ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 2 ans jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles.
Utilisation chez l'enfant (2 ans et plus) :
Le traitement (PROTOPIC 0,03 %) doit être débuté deux fois par jour pendant au maximum trois semaines. La fréquence des applications doit ensuite être réduite à une par jour jusqu'à guérison des lésions.
Utilisation chez l'adulte (16 ans et plus) :
PROTOPIC est disponible dans deux dosages, PROTOPIC 0,03 % et PROTOPIC 0,1 % pommade. Le traitement doit être débuté avec PROTOPIC 0,1 % deux fois par jour et doit être poursuivi jusqu'à guérison des lésions. Si les symptômes réapparaissent, le traitement avec PROTOPIC 0,1 % deux fois par jour doit être redémarré. Une tentative peut être faite de réduire la fréquence des applications ou de passer au dosage plus faible, PROTOPIC 0,03 % pommade, si l'état clinique le permet.
Utilisation chez le sujet âgé (65 ans et plus) :
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, l'expérience clinique dans cette population n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
L'impact de la réduction progressive des doses sur la fréquence des récidives n'est pas connu compte tenu de l'arrêt brutal du traitement au cours des essais cliniques.
3. Suivi et durée du traitement :
Efficacité :
Chaque zone affectée sera traitée par PROTOPIC jusqu'à la disparition des lésions, puis le traitement sera arrêté.
Si aucune amélioration n'est observée après deux semaines de traitement, un autre traitement devra être envisagé.
PROTOPIC peut être utilisé en cures courtes ou en traitement au long cours intermittent.
Dès les premiers signes de réapparition (poussées) des symptômes de la maladie, le traitement doit être redémarré.
Tolérance :
En cas d'infections récurrentes par Herpes simplex virus, le rapport bénéfice/risque doit être réévalué.
Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par exemple, le tacrolimus par voie générale) ont un risque accru de développer des lymphomes et des lésions cutanées malignes : en conséquence, en cas de lymphadénopathie, les patients doivent être surveillés jusqu'à sa disparition complète. Une lymphadénopathie présente à l'instauration du traitement doit être examinée et surveillée. L'étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. En l'absence d'étiologie précise, ou en cas de mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de PROTOPIC devra être envisagé.
VII. - Spécifications économiques et médico-sociales :
Coût du traitement :

CODE CIP	PRÉSENTATION	PRIX PUBLIC (en euros)
359 221-9	PROTOPIC 0,03 % (tacrolimus monohydrate), pommade en tube de 30 g	34,76
359 223-1	PROTOPIC 0,1 % (tacrolimus monohydrate), pommade en tube de 30 g	37,20

Conditions de prise en charge :
Taux de remboursement : 35 %.
Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEMESP, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.

(1) Avis de la Commission de la transparence du 28 mai 2008. (2) Avis de la Commission de la transparence du 28 mai 2008. (3) Société française de dermatologie, conférence de consensus : « Prise en charge de la dermatite atopique de l'enfant », Ann. Dermatol. Venereol., 2005 ; 132 : 1S19-33. (4) Ellis C. et al., « International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II) : clinical update and current treatment strategies », Br. J. Dermatol., 2003 ; 148(S63) : 3-10. (5) Hanifin J.M. et al., « Guidelines of care for atopic dermatitis », Journal of the American Academy of Dermatology, 2004 ; 50(3) : 391-404.

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